前列地爾對(duì)感染性休克并急性呼吸窘迫綜合征患者呼吸功能、炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及近期預(yù)后的影響

朱 勇，李吉明，高冉冉，謝 軍，李雯莉，彭 鵬

本研究背景：受人口老齡化、交通事故傷高發(fā)、侵入性操作等因素影響，近年來全球范圍內(nèi)嚴(yán)重感染性疾病日漸增多，其中感染性休克并急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）最為危重。微循環(huán)障礙、嚴(yán)重炎性反應(yīng)和免疫失調(diào)是感染性休克并ARDS的主要病理改變，而前列地爾主要藥理作用為改善微循環(huán)，目前有關(guān)前列地爾治療感染性休克并ARDS的研究報(bào)道較少。本研究主要探討了前列地爾對(duì)感染性休克并ARDS患者呼吸功能、炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及近期預(yù)后的影響。

感染性休克指由感染引起的一系列嚴(yán)重全身炎性反應(yīng)，常伴有多器官功能障礙，而急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是感染性休克較嚴(yán)重并發(fā)癥之一［1］。感染性休克并ARDS患者常存在明顯炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)異常、嚴(yán)重呼吸功能不全等，病死率較高（25.0%～50.0%）［2］。目前，臨床上主要采用抗感染、抗休克、機(jī)械通氣、對(duì)癥支持等治療感染性休克并ARDS，但患者整體預(yù)后不佳［3］。前列地爾是前列腺素類藥物，具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、保護(hù)細(xì)胞等作用，常用于心腦血管疾病、下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥、動(dòng)脈導(dǎo)管依賴性先天性心臟病、臟器移植術(shù)后抗栓治療、慢性肝炎輔助治療及糖尿病慢性并發(fā)癥治療等，以改善微小血管循環(huán)障礙并增加血氧飽和度（SpO2），但目前關(guān)于前列地爾治療感染性休克并ARDS的研究報(bào)道較少。本研究旨在探討前列地爾對(duì)感染性休克并ARDS患者呼吸功能、炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及近期預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月—2018年2月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的感染性休克并ARDS患者76例，均符合《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》［4］中的感染性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)及《急性呼吸窘迫綜合征：柏林新定義》中的ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）新發(fā)病且臨床資料完整；（2）近期未使用過免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性腫瘤或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；（2）存在嚴(yán)重凝血功能障礙或出血傾向；（3）存在嚴(yán)重動(dòng)脈狹窄、體溫短時(shí)間內(nèi)變化過大、胸腔占位性病變等。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組38例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分、感染部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素、根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感抗生素進(jìn)行抗感染治療，低潮氣量機(jī)械通氣，輸注血液或血制品，營(yíng)養(yǎng)及對(duì)癥支持治療，并在脈搏指示連續(xù)心輸出量（PiCCO）檢測(cè)儀監(jiān)測(cè)下指導(dǎo)液體復(fù)蘇，同時(shí)靜脈泵注重酒石酸去甲腎上腺素注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020621）8～12 μg/min并根據(jù)患者情況及時(shí)調(diào)節(jié)泵注速度，液體復(fù)蘇目標(biāo)：平均動(dòng)脈壓（MAP）≥65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）且尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1。胸內(nèi)血容量指數(shù)（ITBVI）≥850 ml/m2提示血容量超負(fù)荷，需給予利尿劑或行連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）；ITBVI＜850 ml/m2、血管外肺水指數(shù)（EVLWI）＞10 kg/ml提示血容量不足，需快速靜脈滴注復(fù)方氯化鈉注射液3 ml/kg至EVLWI＜10 kg/ml；心指數(shù)（CI）＜3.0 L·min-1·（m2）-1、ITBVI＜850 ml/m2提示存在心源性休克可能，需給予正性肌力藥物（如多巴酚丁胺）以提高心肌收縮力。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予前列地爾注射液（北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980023）治療，采用微量注射泵以2.5 μg/h的速度緩慢泵注，10 μg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 呼吸功能指標(biāo) 采用荷蘭飛利浦IntelliVue MP20動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)儀和丹麥雷度ABL80型血?dú)夥治鰞x連續(xù)監(jiān)測(cè)兩組患者治療前及治療后24、48、72 h呼吸功能指標(biāo)，包括呼吸頻率（RR）、SpO2、氧合指數(shù)（OI）。

1.3.2 炎性反應(yīng)指標(biāo)及輔助性T淋巴細(xì)胞因子 分別于治療前及治療后72 h采集兩組患者靜脈血6 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑15 cm），置于-80 ℃冰箱保存待測(cè)；采用美國(guó)貝克曼-庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的DxH 600血液分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)；采用美國(guó)貝克曼-庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）；采用北京六一生物科技有限公司生產(chǎn)的WD-2102A型全自動(dòng)酶標(biāo)儀、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)輔助性T淋巴細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）、白介素4（IL-4）、白介素6（IL-6）、白介素10（IL-10），試劑盒由美國(guó)R & D生物公司生產(chǎn)，購(gòu)自上海扶生實(shí)業(yè)有限公司。

1.3.3 生存情況 兩組患者均于治療后10 d開始每周通過電話、郵件或微信等方式進(jìn)行隨訪，共隨訪30 d，隨訪時(shí)間截至2018年3月，終點(diǎn)事件為全因死亡。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用GraphPad Prism 7.0軟件繪制Kaplan-Meier生存曲線，兩組患者生存率比較，采用log-rank 檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 呼吸功能指標(biāo) 治療前及治療后24 h兩組患者RR、SpO2、OI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后48、72 h觀察組患者RR低于對(duì)照組，SpO2、OI高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 炎性反應(yīng)指標(biāo) 治療前兩組患者WBC、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CRP、PCT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后72 h觀察組患者WBC、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CRP、PCT低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表1 兩組患者一般資料比較Table1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者治療前及治療后24、48、72 h呼吸功能指標(biāo)比較（Table2 Comparison of index of respiratory function between the two groups before treatment，24，48 and 72 hours after treatment

表2 兩組患者治療前及治療后24、48、72 h呼吸功能指標(biāo)比較（Table2 Comparison of index of respiratory function between the two groups before treatment，24，48 and 72 hours after treatment

注：RR=呼吸頻率，SpO2=血氧飽和度，OI=氧合指數(shù)

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2.3 輔助性T淋巴細(xì)胞因子 治療前兩組患者TNF-α、IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后72 h觀察組患者TNF-α、IFN-γ、IL-6水平低于對(duì)照組，IL-4、IL-10水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 生存情況 觀察組患者累積生存率為78.9%，高于對(duì)照組的63.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rankχ2=4.030，P=0.045，見圖1）；觀察組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組〔HR=0.428，95%CI（0.188，0.975），P=0.045〕。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為15.8%，觀察組為26.4%；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.267，P=0.260，見表5）。

表3 兩組患者治療前及治療后72 h炎性反應(yīng)指標(biāo)比較（Table3 Comparison of inflammatory reaction indicators between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

表3 兩組患者治療前及治療后72 h炎性反應(yīng)指標(biāo)比較（Table3 Comparison of inflammatory reaction indicators between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

注：WBC=白細(xì)胞計(jì)數(shù)，CRP=C反應(yīng)蛋白，PCT=降鈣素原

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表4 兩組患者治療前及治療后72 h輔助性T淋巴細(xì)胞因子水平比較（Table4 Comparison of T helper lymphokines between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

表4 兩組患者治療前及治療后72 h輔助性T淋巴細(xì)胞因子水平比較（Table4 Comparison of T helper lymphokines between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IFN-γ=干擾素γ，IL-4=白介素4，IL-6=白介素6，IL-10=白介素10

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表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table5 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線比較Figure1 Comparison of Kaplan-Meier survivorship curve between the two groups

3 討論

受人口老齡化、交通事故傷高發(fā)、侵入性操作等因素的影響，近年來全球范圍內(nèi)嚴(yán)重感染性疾病日漸增多，其中感染性休克并ARDS最為危重［5］，而隨著對(duì)膿毒血癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，感染性休克及ARDS的定義有所改變，但相應(yīng)治療措施對(duì)患者預(yù)后的改善效果有限［6］。微循環(huán)障礙、嚴(yán)重炎性反應(yīng)和免疫失調(diào)是感染性休克并ARDS的重要特征性改變，因此改善微循環(huán)障礙、減少炎性反應(yīng)的發(fā)生、調(diào)節(jié)免疫是目前感染性休克并ARDS治療的主要研究方向［7-8］。

急性、彌漫性、炎性肺損傷是感染性休克并ARDS患者的典型病理學(xué)改變，可導(dǎo)致肺血管通透性及肺重量增加、充氣肺組織減少，繼而引發(fā)進(jìn)行性呼吸窘迫和難治性低氧血癥［9］。本研究結(jié)果顯示，治療后48、72 h觀察組患者RR低于對(duì)照組，SpO2、OI高于對(duì)照組，表明前列地爾可有效降低感染性休克并ARDS患者RR，改善氧合狀態(tài)及呼吸功能，繼而減輕低氧血癥、促進(jìn)患者康復(fù)，分析其作用機(jī)制可能如下：前列地爾可擴(kuò)張靜脈，有利于改善患者自身存在的或液體復(fù)蘇造成的右心功能不全，從而減輕肺水腫程度，提高肺對(duì)氧氣的通透性；此外，前列地爾還可擴(kuò)張肺動(dòng)脈，改善肺部微循環(huán)，減輕肺損傷［10］。

研究表明，感染性休克并ARDS患者經(jīng)液體復(fù)蘇治療后常出現(xiàn)缺血再灌注損傷，而前列地爾可降低多種炎性因子水平并抑制白細(xì)胞黏附，繼而減輕缺血再灌注損傷及炎性反應(yīng)；此外，前列地爾還可通過鈣黏蛋白和血管細(xì)胞粘附分子途徑而抑制組織細(xì)胞腫脹、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及血栓調(diào)節(jié)蛋白介導(dǎo)的炎性反應(yīng)［11-12］。本研究結(jié)果顯示，治療后72 h觀察組患者WBC、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CRP、PCT低于對(duì)照組，表明前列地爾可有效減輕感染性休克并ARDS患者炎性反應(yīng)，與既往研究結(jié)果一致［13］。

輔助性T淋巴細(xì)胞是T細(xì)胞的主要類型，具有識(shí)別抗原和調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、體液免疫等作用，Th1/Th2細(xì)胞比例和功能失調(diào)是感染性休克并ARDS患者免疫調(diào)節(jié)紊亂的主要表現(xiàn)之一［14］。TNF-α、IFN-γ為Th1細(xì)胞的主要免疫因子，可引發(fā)并加重炎性反應(yīng)，屬促炎性T細(xì)胞［15］；Th2細(xì)胞的主要功能與體液免疫有關(guān)，可下調(diào)抗原遞呈細(xì)胞并降低Th1細(xì)胞活性，屬抑炎性T細(xì)胞［16］。本研究結(jié)果顯示，治療后72 h觀察組患者TNF-α、IFN-γ、IL-6水平低于對(duì)照組，IL-4、IL-10水平高于對(duì)照組，表明前列地爾可有效調(diào)節(jié)感染性休克并ARDS患者免疫功能，降低促炎性作用，增強(qiáng)抑炎性作用，分析其機(jī)制可能與前列地爾可抑制前列腺素受體2蛋白激酶A信號(hào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能、清除循環(huán)免疫復(fù)合物等有關(guān)［17-18］。既往研究表明，感染性休克并ARDS患者近期病死率較高、遠(yuǎn)期預(yù)后不佳［19］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者30 d累積生存率高于對(duì)照組，死亡風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組，但兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，表明前列地爾能有效降低感染性休克并ARDS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)并提高其累積生存率，且安全性較高，與既往研究結(jié)果一致［20］。

綜上所述，前列地爾可有效改善感染性休克并ARDS患者呼吸功能，減輕炎性反應(yīng)并調(diào)節(jié)免疫功能，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)并提高累積生存率，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，前列地爾對(duì)感染性休克并ARDS患者的遠(yuǎn)期影響等仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。