硝普鈉聯合氫氯噻嗪對老年慢性心力衰竭患者的影響研究

徐叢聰，宋林宏，教 波

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多種心臟疾病的終末階段，以進行性左心室舒張和/或收縮功能不全為主要特征，致死率較高［1］。近年來隨著我國人口老齡化進程加劇及生活方式改變，CHF發病率呈現逐年增長趨勢，雖然醫療水平有所提高、心血管疾病治療技術取得較大進步，但CHF尤其是老年CHF的整體防治效果仍不容樂觀。洋地黃、β-受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等是治療CHF的常規藥物，但整體治療效果并不十分理想。硝普鈉屬血管擴張藥物，可直接擴張動、靜脈，并具有抗炎、改善血管內皮功能等作用［2］。氫氯噻嗪屬中效利尿劑，可有效降低血管壁張力及外周血管阻力，從而減少心臟后負荷，達到改善心功能、緩解心力衰竭癥狀的目的［3］。本研究在常規藥物治療基礎上采用硝普鈉聯合氫氯噻嗪治療老年CHF患者取得良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷、納入與排除標準 （1）CHF診斷標準［4］：①存在水腫、多汗、心悸、咳嗽、呼吸困難、咯血、氣促等臨床癥狀；②經心電圖檢查證實存在心律失常、心肌缺血、心房肥大、心肌梗死等；③經胸部X線檢查證實存在肺淤血、心臟擴大等；④存在高血壓、心肌病、冠心病等基礎疾病；⑤超聲心動圖檢查結果明顯異常。符合以上標準中3條以上者可確診為CHF。（2）納入標準：年齡＞60歲；紐約心臟病協會（NYHA）分級為Ⅲ～Ⅳ級。（3）排除標準：存在心源性休克者；伴有精神疾病者；合并惡性腫瘤者；伴有嚴重肝腎功能不全者；對本研究所用藥物過敏或存在禁忌證者。

1.2 一般資料 選取2014年11月—2017年4月青島市中心醫院收治的老年CHF患者122例，根據治療方案分為對照組和觀察組，每組61例。兩組患者性別、年齡、基礎疾病比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經青島市中心醫院醫學倫理委員會審批通過，所有患者及其家屬知情同意并自愿簽署知情同意書。

1.3 治療方法 對照組患者給予常規藥物治療，包括洋地黃、心肌營養劑、β-受體阻滯劑、髓袢利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等，連續治療2周。觀察組患者在對照組基礎上給予硝普鈉聯合氫氯噻嗪治療，其中氫氯噻嗪（吉林省德商藥業股份有限公司生產，國藥準字H22023874）口服，25 mg/次，2次/d；硝普鈉（湖南恒生制藥股份有限公司生產，國藥準字H20084100）50 mg+5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，1 次/d，采用避光輸液瓶，初始2 d滴注速度為8 μg·kg-1·min-1，之后根據患者病情改善情況調整滴注速度為4 μg·kg-1·min-1，持續治療2周；治療期間密切監測兩組患者血壓，發現異常則停止用藥。

表1 兩組患者一般資料比較Table1 Comparison of general information between the two groups

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判斷標準：治療后患者臨床癥狀及體征、NYHA分級無改善甚至出現惡化為無效；治療后患者臨床癥狀及體征有所改善、NYHA分級改善1級為有效；治療后患者臨床癥狀及體征明顯改善、NYHA分級改善2級為顯效。

1.4.2 NYHA分級 比較兩組患者治療前及治療2周后NYHA分級，NYHA分級標準：日常活動不會引起心絞痛、呼吸困難、心悸、疲乏等癥狀，活動量不受限為Ⅰ級：日常活動可引起心絞痛、呼吸困難、心悸、疲乏等癥狀，休息時無癥狀、體力活動輕微受限為Ⅱ級；小于日常活動即可引起心絞痛、呼吸困難、心悸、疲乏等癥狀，體力活動明顯受限為Ⅲ級；休息狀態下出現心絞痛、呼吸困難、心悸、疲乏等癥狀，無法參與任何體力活動為Ⅳ級。

1.4.3 心功能指標 分別于治療前及治療2周后抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，2 000 r/min離心5 min（離心半徑13.5 cm），分離血清并置于-20 ℃冰箱保存待測；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清腦鈉肽（BNP）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）水平，試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供并嚴格按照試劑盒說明書進行操作；采用上海嘉健電子科技有限公司生產的超聲心動儀檢測左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室射血分數（LVEF）。比較治療2周后兩組患者的6分鐘步行距離。

1.4.4 血清炎性因子水平 分別于治療前及治療2周后抽取兩組患者空腹肘靜脈血4 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），分離血清并置于-80 ℃冰箱保存待測；采用ELISA檢測血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）水平，采用SIEMENS公司生產的全自動化學發光儀及其配套試劑檢測血清白介素6（IL-6）水平，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.5 預后 比較兩組患者治療6個月后再住院情況。

1.4.6 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=-3.247，P=0.001，見表2）。

2.2 NYHA分級 治療前兩組患者的NYHA分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療2周后觀察組患者NYHA分級優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 兩組患者治療前及治療2周后NYHA分級比較〔n（%）〕Table3 Comparison of NYHA grade between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

2.3 心功能指標 治療前兩組患者血清BNP、cTnT水平及LVEDD、LVPW、LVEF、6分鐘步行距離比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后觀察組患者血清BNP、cTnT水平低于對照組，LVEDD短于對照組，LVPW小于對照組，LVEF高于對照組，6 分鐘步行距離長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 血清炎性因子水平 治療前兩組患者血清TNF-α、CRP、IL-6水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后觀察組患者血清TNF-α、CRP、IL-6水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 預后 觀察組患者治療6個月后再住院率為8.2%（5/61），低于對照組的27.9%（17/61），差異有統計學意義（χ2=7.986，P＜0.05）。

2.4 不良反應 治療期間，對照組患者頭暈3例，頭痛2例，乏力3例，惡心嘔吐2例；觀察組患者頭暈2例，頭痛1例，乏力2例，惡心嘔吐1例。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.151，P=0.283）。

表4 兩組患者治療前及治療2周后心功能指標比較（Table4 Comparison of index of cardiac function between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表4 兩組患者治療前及治療2周后心功能指標比較（Table4 Comparison of index of cardiac function between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

注：BNP=腦鈉肽，cTnT=心肌肌鈣蛋白T，LVEDD=左心室舒張末期內徑，LVPW=左心室后壁厚度，LVEF=左心室射血分數

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表5 兩組患者治療前及治療2周后血清炎性因子水平比較（Table5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表5 兩組患者治療前及治療2周后血清炎性因子水平比較（Table5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，CRP=C反應蛋白，IL-6=白介素6

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3 討論

CHF患者常存在器官組織血液灌注不足、心排血量降低、心率增加、左心室充盈壓增高及LVEF降低等，約65%的CHF由冠狀動脈疾病導致［5］。研究表明，CHF患者由于腎素-血管緊張素系統（RAS）過度激活、交感神經過度興奮而導致血管壁Na+濃度增加、Na+-Ca2+交換增多，繼而導致血管平滑肌細胞內Ca2+濃度增加，引起外周血管收縮、水鈉潴留、水腫等。因此，臨床常采用擴血管藥物以減少心臟負荷，降低心率、心室壁張力、心室內壓及心臟耗氧量，最終達到改善心肌代謝、糾正CHF的目的。

硝普鈉屬血管活性藥物，主要有效成分為一氧化氮，其可通過抑制血小板聚集、中性粒細胞活性、中和氧自由基等而有效地擴張小動、靜脈，并可選擇性松弛血管平滑肌，有利于降低外周血管阻力、減少心臟負荷，增加心排血量、每搏輸出量并減少回心血量。梁海青等［6］研究表明，硝普鈉可通過擴張冠狀動脈而改善心肌供血、增強心肌收縮力，從而改善左心室舒張、收縮功能，達到糾正CHF的目的。氫氯噻嗪屬噻嗪類利尿劑，可于口服2 h內迅速起效，4 h時可達到最強利尿作用，且藥效持續時間長達6～12 h，其可通過減少CHF患者血管壁Na+濃度而加快水、Na+代謝，并可有效抑制遠端腎曲小管Na+-Cl-交換，繼而促使Na+水平降低并泵出Ca2+，降低血管壁Ca2+水平，從而降低血管壁張力、外周血管阻力，改善外周水腫及肺水腫，減少心臟負荷，改善心功能［7］。本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組，表明硝普鈉聯合氫氯噻嗪可提高老年CHF臨床療效。

研究表明，BNP可直接反映室壁張力與心室壓力，是心血管疾病患者預后的獨立預測因子，可用于判斷CHF患者病情、心功能等［8］；cTnT是臨床常用心肌損傷標志物之一，可有效反映CHF患者心功能、左心室重構情況［9］，血清BNP、cTnT水平與CHF患者病情嚴重程度密切相關［10-11］。本研究結果顯示，治療2周后觀察組患者NYHA分級優于對照組，血清BNP、cTnT水平低于對照組，LVEDD短于對照組，LVPW小于對照組，LVEF高于對照組，6分鐘步行距離長于對照組，表明硝普鈉聯合氫氯噻嗪可有效改善老年CHF患者心功能，減輕患者心力衰竭嚴重程度，有效延長老年CHF患者6分鐘步行距離，分析其原因可能與硝普鈉聯合氫氯噻嗪具有協同、互補作用有關：氫氯噻嗪可改善心內膜下心肌血流灌注及左心室功能、降低室壁肌張力，與硝普鈉聯用可增強其糾正CHF作用，從而取得更好的心功能改善效果。

既往研究表明，炎性因子如TNF-α、CRP、IL-6與老年CHF患者心功能密切相關，在CHF發生發展過程中具有重要作用［12］。本研究結果顯示，治療2周后觀察組患者血清TNF-α、CRP、IL-6低于對照組，表明硝普鈉聯合氫氯噻嗪可有效降低老年CHF患者血清炎性因子水平，有利于減輕炎性反應，分析其原因可能與硝普鈉的抗炎作用有關。本研究結果還顯示，觀察組患者治療6個月后再住院率低于對照組，表明硝普鈉聯合氫氯噻嗪可降低再住院率，有利于改善患者預后。

綜上所述，硝普鈉聯合氫氯噻嗪可提高老年CHF臨床療效，改善患者心功能，減輕患者心力衰竭程度，降低患者血清炎性因子水平，有利于改善患者預后；但目前硝普鈉治療老年CHF的最佳劑量尚無統一標準，有待于今后進一步研究證實。