氣管鏡腔內冷凍聯合藥物注射治療潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型支氣管結核的臨床療效

趙 磊，薛 劍，王瑜玲，傅秀慧，秦 煥，王 棟，王 琳，楊貴敏

支氣管結核（endobronchial tuberculosis，EBTB）是指結核分枝桿菌侵犯支氣管、支氣管黏膜及黏膜下層引發的感染性疾病，根據支氣管鏡下觀察到的大體改變及組織病理學特征分為炎性浸潤型、潰瘍壞死型、肉芽增殖型、瘢痕狹窄型、管壁軟化型及淋巴結瘺型［1-2］。但由于支氣管內膜血液循環不充分及氣管黏膜分泌物包裹病灶而導致EBTB患者局部抗結核藥物濃度遠達不到最低抑菌濃度，抗結核效果不理想，而加大藥物劑量又會增加毒副作用發生風險［3-4］。因此，改進EBTB治療方案以提高抗結核效果已成為臨床亟需解決的問題。近年來隨著支氣管鏡技術不斷改進，其已開始用于治療EBTB。本研究旨在觀察支氣管鏡腔內冷凍聯合藥物注射治療潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型EBTB的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015—2017年石家莊市第五醫院結核科收治的潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型EBTB患者86例，均經胸部CT、支氣管鏡檢查及其他臨床檢查確診，且痰結核分枝桿菌培養陽性。排除標準：（1）合并糖尿病、惡性腫瘤者；（2）合并心、腎等重要臟器功能障礙者；（3）伴有呼吸衰竭者；（4）不能耐受支氣管鏡治療者；（5）有阿米卡星禁忌證及對阿米卡星耐藥者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組43例。對照組患者中男18例，女25例；年齡19～62歲，平均年齡（35.9±13.8）歲；病理分型：潰瘍壞死型21例，肉芽增殖型8例，潰瘍壞死型和肉芽增殖型互有重疊14例。觀察組患者中男20例，女23例；年齡19～68歲，平均年齡（37.9±15.6）歲；病理分型：潰瘍壞死型19例，肉芽增殖型7例，潰瘍壞死型和肉芽增殖型互有重疊17例。兩組患者性別（χ2=0.189）、年齡（t=0.630）及病理分型（χ2=3.742）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經石家莊市第五醫院倫理委員會審核批準，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予3HRZE/15HR抗結核方案，其中H為異煙肼、R為利福平、Z為吡嗪酰胺、E為乙胺丁醇。對照組患者給予支氣管鏡腔內冷凍及靜脈滴注阿米卡星治療3周，支氣管鏡腔內冷凍具體操作如下：經鼻腔電子支氣管鏡清除氣管、支氣管及葉段內異常分泌物，待呼吸道異物清除干凈后將已消毒的探頭經工作孔道插入，探頭置于病變組織內部，腳踏冷凍開關持續30～50 s，溫度-20 ℃，組織變白、脫水后松開開關，讓其自行解融1 min，每個點反復凍融3～5次，對較大病灶可行多點冷凍；硫酸阿米卡星注射液（本溪雷龍藥業有限公司生產，國藥準字H21024269）0.4 g+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，1次/d。觀察組患者給予支氣管鏡腔內冷凍聯合藥物注射治療3周，支氣管鏡腔內冷凍方法同對照組，冷凍治療后向病變支氣管分5次灌洗0.9%氯化鈉溶液（37 ℃）共100 ml，之后經導管注入異煙肼注射液（廣州白云山明興制藥有限公司生產，國藥準字H44020055）0.2 g+硫酸阿米卡星注射液0.4 g，1～2次/周。

1.3 觀察指標 （1）兩組患者均于治療3周后隨訪6個月，記錄隨訪1、3、6個月痰菌轉陰率；（2）比較兩組患者臨床癥狀及體征消失時間、痰菌轉陰時間，臨床癥狀及體征包括發熱、咳嗽和咳痰、全身乏力。（3）比較兩組患者治療前和治療3周后炎性因子，采用免疫比濁法檢測C反應蛋白（CRP）水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司；采用膠體金免疫結合法檢測降鈣素原（PCT）水平，試劑盒購自德國Brahmns Diagnostian公司；采用酶聯免疫吸附試驗檢測白介素6（IL-6）水平，試劑盒購自上海豐翔生物科技有限公司。（4）觀察兩組患者治療期間毒副作用發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS 18.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 痰菌轉陰率 隨訪1、3、6個月觀察組患者痰菌轉陰率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 臨床癥狀及體征消失時間、痰菌轉陰時間 觀察組患者發熱、咳嗽和咳痰、全身乏力消失時間及痰菌轉陰時間均短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者隨訪期間痰菌轉陰率比較〔n（%）〕Table1 Comparison of sputum negative conversion rate between the two groups during follow-up

表2 兩組患者臨床癥狀及體征消失時間、痰菌轉陰時間比較（）Table2 Comparison of disappearance time of clinical symptoms and signs，and sputum negative conversion time between the two groups

表2 兩組患者臨床癥狀及體征消失時間、痰菌轉陰時間比較（）Table2 Comparison of disappearance time of clinical symptoms and signs，and sputum negative conversion time between the two groups

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2.3 炎性因子 兩組患者治療前CRP、PCT及IL-6水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療3周后CRP、PCT及IL-6水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（Table3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（Table3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：CRP=C反應蛋白，PCT=降鈣素原，IL-6=白介素6

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2.4 毒副作用 治療期間，對照組患者出現胃腸道反應3例，皮疹1例，毒副作用發生率為9.3%；觀察組患者出現輕度嗆咳3例，胃腸道反應1例，毒副作用發生率為9.3%；兩組患者治療期間毒副作用發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.000，P=1.000）。兩組患者毒副作用輕微，均未影響治療。

3 討論

EBTB屬于肺外結核，結核主要累及氣管、支氣管壁，且活動性肺結核并EBTB患者占肺結核的10%～40%［5］。EBTB患者如未及時有效治療，則68%會在4～6個月內發生支氣管狹窄，導致肺通氣功能嚴重損傷，極大地降低患者生活質量［6］。因此，積極治療EBTB尤為必要，但支氣管血供較差，故對單純抗結核藥物吸收不佳；而多種抗結核藥物聯合化療治療EBTB的毒副作用較大，且易誘發耐多藥肺結核，故EBTB患者抗結核藥物治療效果較差［7］。

支氣管鏡腔內冷凍是臨床治療EBTB的常用手段，其治療原理如下：在冷凍探頭前段形成最低溫度可達-80 ℃的冰球，而利用低溫冰球可快速破壞EBTB患者病變部位生物學物質，凍結細胞內液并使細胞功能紊亂、代謝障礙，進而快速治療局部增生的肉芽組織，恢復氣道通暢。既往研究表明，支氣管鏡腔內注射藥物可有效提高病灶局部抗生素濃度，充分發揮藥物抗結核作用［8］。阿米卡星是一種氨基糖苷類藥物，是世界衛生組織推薦的第二組抗結核藥物，其主要治療呼吸系統感染，對肺組織穿透力較差；此外，阿米卡星還是一種濃度依賴型抗生素，但加大全身用藥劑量則會增加腎毒性、耳毒性［9-10］，故限制其在EBTB患者治療中應用。異煙肼對結核桿菌具有高度選擇性，抗菌能力較強。本研究采用支氣管鏡腔內冷凍聯合藥物注射治療潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型EBTB，結果顯示，隨訪1、3、6個月觀察組患者痰菌轉陰率高于對照組，發熱、咳嗽和咳痰、全身乏力消失時間及痰菌轉陰時間均短于對照組，且兩組患者治療期間毒副作用發生率間無差異，提示支氣管鏡腔內冷凍聯合藥物注射能有效提高潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型EBTB患者痰菌轉陰率，改善臨床癥狀及體征，縮短痰菌轉陰時間，且安全性較高，與李力［11］研究結果相一致。分析原因可能為支氣管鏡腔內注射藥物能有效提高病灶局部藥物濃度，有利于快速殺滅結核菌。

CRP屬于急性時相反應蛋白，有研究結果顯示，CRP水平與肺結核患者預后密切相關［12］。PCT是甲狀腺髓質細胞分泌的降鈣素前體，當機體發生炎性反應時其水平明顯升高。徐立等［13］研究結果顯示，治療前PCT水平越高結核患者治愈率越低。IL-6是由不同類型的T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核細胞及成纖維細胞分泌，其在感染免疫反應過程中具有重要作用［14］。本研究結果顯示，觀察組患者治療3周后CRP、PCT及IL-6水平低于對照組，提示支氣管鏡腔內冷凍聯合藥物注射能有效減輕潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型EBTB患者局部炎性反應。

綜上所述，支氣管鏡腔內冷凍聯合藥物注射能有效提高潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型EBTB患者痰菌轉陰率，改善臨床癥狀及體征，縮短痰菌轉陰時間，減輕局部炎性反應，且安全性較高，值得臨床推廣應用。