2型糖尿病患者血清生長分化因子-15水平與心血管病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系＊

胡愛平，汪 揚(yáng)，吳 靜，姜海峰，李冬梅

糖尿病已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，中國糖尿病患病率增長尤為迅猛。2010年，我國糖尿病患者人數(shù)達(dá)1.14億［1］，其中85%為2型糖尿病患者。糖尿病和心血管疾病等慢性非傳染性疾病給我國帶來的負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)重，其所致的死亡占所有死亡的80%，導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)占所有疾病負(fù)擔(dān)的70%［2］。糖尿病與心血管疾病關(guān)系密切，2型糖尿病是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因［3］。因此，糖尿病患者的心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理在糖尿病管理中至關(guān)重要的。

生長分化因子-15（Growth differentiation factor-15），又名巨噬細(xì)胞抑制因子-1（macrophageinhibiting cytokine 1），是轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）超家族中的成員之一［4］。GDF-15是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，在器官損害時(shí)大量表達(dá)，可能與適應(yīng)各種細(xì)胞應(yīng)激有關(guān)。近年來，GDF-15在心血管疾病中的作用日益受到重視，有望成為一種新型心血管疾病標(biāo)志物，用于心血管疾病的診斷、危險(xiǎn)分層以及預(yù)后評(píng)價(jià)［5］。GDF-15在急性心肌梗死患者中的表達(dá)水平顯著高于不典型胸痛的患者，GDF-15有助于急性胸痛患者的早期診斷并協(xié)助進(jìn)行危險(xiǎn)分層［6］；GDF-15的水平與非ST段抬高型心肌梗死患者的預(yù)后息息相關(guān)［7］，GDF-15水平在正常范圍內(nèi)則預(yù)后較好；GDF-15水平升高則預(yù)示著再次心肌梗死和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增大。

同時(shí)，研究證實(shí)，GDF-15與糖尿病相關(guān)，血糖升高時(shí)GDF-15的表達(dá)和分泌增加［8］。2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的心血管疾病危險(xiǎn)性是否與患者的GDF-15水平相關(guān)尚缺乏證據(jù)。

弗蘭明漢風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 （Framingham Risk Score，F(xiàn)RS）是目前廣泛接受的一種心血管疾病危險(xiǎn)性的評(píng)分體系，它以弗蘭明漢心臟研究為基礎(chǔ)發(fā)展而來，F(xiàn)RS包括年齡、收縮壓、血壓治療的需要、吸煙狀態(tài)、糖尿病、高密度脂蛋白水平和總膽固醇等項(xiàng)目。它用來評(píng)估未來心血管疾病的10年風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分≥10%為中高危，＜10%為低危。

該研究擬通過檢測(cè)T2DM患者血清GDF-15水平并同時(shí)進(jìn)行心血管危險(xiǎn)評(píng)分，探討T2DM患者中GDF-15水平與FRS的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年12月—2017年12月浦口區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科T2DM患者資料，排除既往有糖尿病酮癥酸中毒、腫瘤、自身免疫性疾病、肝臟損害、近期有手術(shù)或外傷史者，共入組107例，男66 例，女 41 例；年齡 25～85 歲，平均（54.2±13.9）歲；其中合并冠心病7例，頸動(dòng)脈斑塊38例。另選取在筆者所在醫(yī)院既往無糖尿病和心腦血管疾病的健康體檢者29例作為正常對(duì)照組，男14例，女15例；平均年齡（44.83±6.15）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病采用中國糖尿病指南2015版標(biāo)準(zhǔn)；冠心病的診斷經(jīng)心血管內(nèi)科醫(yī)師確診或有明確病史；頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊診斷經(jīng)外周血管彩色多普勒證實(shí)的動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及動(dòng)脈內(nèi)的斑塊、鈣化及狹窄等。

1.3 標(biāo)本采集 所有入院患者均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下測(cè)量身高、體質(zhì)量，測(cè)量收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），連測(cè)2次，間隔10 min，取平均值。抽取靜脈血10 ml，其中5 ml室溫放置2 h后3000轉(zhuǎn)離心10 min，取上清液3 ml放置于-40℃冰箱低溫保存，標(biāo)本收集完成后由專人一次性檢測(cè)。

1.4 檢測(cè)方法 GDF-15試劑盒（ELISA，武漢博士德生物工程有限公司），熱電全自動(dòng)酶標(biāo)儀 （美國Thermo MK3）；血脂采用奧林巴斯AU5400全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；彩色多普勒采用飛利浦IQ5檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 連續(xù)性變量用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量使用χ2檢驗(yàn)。指標(biāo)間的關(guān)系判斷用線性回歸分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0軟件，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組樣本GDF-15水平比較 3組血清GDF-15 水平分別為（903.35±355.56），（1393.35±871.76），（2209.42±1321.73） pg/ml；A、B 兩組血清 GDF-15水平高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；B組血清GDF-15水平高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 見表 1。

2.2 3組血清GDF-15水平及相關(guān)指標(biāo)比較3 組在 TC、LDL、HDL、SBP、DBP 方面， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A、B 組年齡、BMI、TG、GDF-15、FRS等指標(biāo)與C組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 A 組與 B 組之間 BMI、TC、TG、LDL、HDL、SBP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；A組年齡、GDF-15、FRS、DBP與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。 見表 1。

2.3 GDF-15的線性回歸分析 將GDF-15與心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)GDF-15和年齡 （β=0.483，P＜0.001）， 存在頸動(dòng)脈斑塊 （β=0.345，P＜0.001）、FRS（β=0.535，P＜0.001）正相關(guān)，在校正年齡和存在頸動(dòng)脈斑塊與否后GDF-15與FRS 存在顯著的正相關(guān)（β=0.427，P=0.007）。

3 討論

該研究發(fā)現(xiàn)，不論單純糖尿病組還是糖尿病合并頸動(dòng)脈斑塊組，年齡、BMI、TG、FRS、GDF-15 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明肥胖、血脂、炎癥反應(yīng)與糖尿病的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)系。在2型糖尿病患者中血清 GDF15 水平與年齡（β=0.483，P＜0.001）、存在頸動(dòng)脈斑塊（β=0.345，P＜0.001）、FRS（β=0.535，P＜0.001）是正相關(guān)的，在校正年齡和存在頸動(dòng)脈斑塊與否后，GDF-15與FRS仍存在顯著正相關(guān) （β=0.427，P=0.007），提示2型糖尿病患者中GDF-15水平可能與心血管病危險(xiǎn)性增加有關(guān)。

表1 3組樣本GDF-15（pg/ml）與相關(guān)指標(biāo)比較

GDF-15是Bootcov等首次于1997年從激活的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)［4］。正常情況下，GDF-15顯示出明顯的組織特異性。心臟、胰腺、肝臟、腎臟和結(jié)腸中較少表達(dá)，而在胎盤和前列腺中高度表達(dá)。在應(yīng)激條件下，GDF-15可從多種細(xì)胞 （包括巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞）中釋放出來。GDF15表達(dá)水平隨著年齡、體重指數(shù)、胰島素抵抗的進(jìn)展以及糖尿病的進(jìn)展增加［9］。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和進(jìn)展是由內(nèi)皮功能障礙驅(qū)動(dòng)的，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）沉積在內(nèi)皮下間隙，炎性單核細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈血管壁的趨化，分化為激活的巨噬細(xì)胞，以及在內(nèi)皮下間隙隨后的轉(zhuǎn)化為含膽固醇的泡沫細(xì)胞［10］。在人頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，免疫活性的GDF-15完全存在于有活性的巨噬細(xì)胞中， 和 oxLDL，MnSOD，AIF，caspase-3（CPP32）、PARP、c-jun/ap-1 和 p53 等炎性指標(biāo)分布一致，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展［11］。

有研究證實(shí)，GDF-15水平的增加與常見的冠狀動(dòng)脈鈣化、全因死亡和心血管病死亡有關(guān)。由于GDF-15能在多種情況下表達(dá)升高，且不是糖尿病所特有，所以，筆者推測(cè)，可能由于高血糖、高血脂、高血壓、炎癥因子以及大血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害等多種因素誘使血清GDF-15水平升高。

研究證實(shí)GDF-15水平的增加與年齡增長、存在糖尿病、腎功能障礙和炎癥標(biāo)志物是相關(guān)的，提示通過GDF-15調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡可能是一種控制動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊進(jìn)展的治療方法。

近年來，急性心肌梗死患者血液中GDF-15水平的升高與炎癥生物標(biāo)志物相關(guān)，提示GDF-15和炎癥之間的聯(lián)系［12］。有作者提到了細(xì)胞中氧化應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子可誘導(dǎo)GDF-15表達(dá)，GDF-15的增加與氧化應(yīng)激、炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是有關(guān)聯(lián)的［13］。而糖尿病、氧化應(yīng)激、炎癥因子、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等因素均是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，它們與GDF-15相關(guān)聯(lián)，提示了在2型糖尿病患者中GDF-15水平可能作為心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一種有用的生物標(biāo)志物。

FRS是一個(gè)被廣泛接受的心血管疾病危險(xiǎn)性的評(píng)分系統(tǒng)，它綜合考慮了多種心血管危險(xiǎn)因素，并根據(jù)性別，給予各種危險(xiǎn)因素不同的權(quán)重，并綜合計(jì)算而得出。大量研究證實(shí)了FRS對(duì)心血管疾病的危險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用。

該研究是基于部分2型糖尿病患者的橫斷面調(diào)查，初步發(fā)現(xiàn)GDF-15與老齡動(dòng)脈粥樣硬化和心血管病危險(xiǎn)性相關(guān)。由于患者數(shù)量有限及缺乏大樣本隨訪研究，尚不能得到結(jié)論性意見，需要大范圍的前瞻性研究來確認(rèn)GDF-15預(yù)測(cè)2型糖尿病的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。