溴敵隆中毒3例救治體會并文獻復習

劉 楊，張 偉，崔云亮

［作者單位］250031山東濟南，解放軍第九六○醫院重癥醫學科（劉楊，張偉，崔云亮）

殺鼠劑在日常生活中使用較多，殺鼠劑中毒事件也經常發生，中毒原因主要是誤食、自殺及他殺。溴敵隆是第2代抗凝血殺鼠藥，屬4-羥基雙香豆素類抗凝血素，且抗凝作用是華法林100倍。2017年3月—2018年4月筆者所在科收治3例溴敵隆中毒患者，現將救治體會報告如下。

1 臨床資料

患者 1，男，78歲。 因“牙齦出血、黑便 5 d”于2017年3月21日入院。患者5 d前無誘因出現牙齦出血、黑便。同期其妻子出現牙齦出血，女兒出現腰痛、血尿。入院當日血紅蛋白（Hb）：50 g/L（參考值：130～175 g/L），凝血酶原時間（PT）：54.2 s（參考值：12～14 s），活化的部分凝血酶時間（APTT）：64.2 s（參考值：22～35 s），纖維蛋白原（FIB）：0.474 g/L（參考值：2～4 g/L）。診斷：抗凝血殺鼠藥中毒；貧血（重度）。給予維生素K130 mg靜脈滴注，輸紅細胞2 U，血漿400 ml，冷沉淀20 U。入院第2天患者牙齦未再出血，維生素K1增至40 mg/d，應用至出院。入院第3天濟南市天橋區疾控中心毒物鑒定：患者血液測定出溴敵隆成分。患者各項凝血指標逐漸好轉（表1、圖1）。入院第7天Hb 93 g/L，凝血指標均正常，患者出院。

患者 2，女，49歲。因“腰痛、血尿 2 d”于 2017年3月21日入院。與患者1為父女關系。入院當日Hb 103 g/L，PT 110 s，APTT 132.8 s，FIB 4.926 g/L。尿紅細胞4993個/HPF。腹部超聲：右腎輸尿管積水，右腎周積液。診斷：抗凝血殺鼠藥中毒；貧血（輕度）。給予維生素K130 mg靜脈滴注，輸注血漿550 ml。入院第2天，患者血尿加重，Hb 85 g/L，PT 28.2 s，APTT 57.8 s。維生素 K110 mg皮下注射 2次/d，應用至出院。輸注血漿310 ml。入院第3天濟南市天橋區疾控中心毒物鑒定：血液測出溴敵隆成分。患者血尿未見好轉，血紅蛋白降至77 g/L，PT在25.9～46.2 s之間波動，顯著超出正常參考值，APTT第3～6天在42.5～44.9 s，波動范圍均在參考值10 s之內（表2，圖2）。入院第7天肉眼血尿好轉，血紅蛋白92 g/L，PT 34.7 s，APTT ：50.2 s。 腹部超聲：雙腎、膀胱未見異常，雙側輸尿管未見擴張。輸注血漿335 ml。患者自動出院。后經當地公安機關查明，以上2例因食用被溴敵隆污染的蔬菜而引發中毒。

患者 3，女，52歲，因“口服 0.5%溴敵隆 15 ml，手腕割傷6 h”于2018年4月16日入院。診斷：溴敵隆中毒、左腕割傷。 入院急查PT 13 s，APTT 21.4 s。給予維生素K1130 mg靜脈滴注，血液灌流1次。當日18點復查凝血指標：PT 21.8 s，APTT 171 s。輸注血漿215 ml。入院第2～4天給予維生素K1120 mg/日，血液灌流1次/d，肝素抗凝。入院第3天后凝血指標PT正常，ATPP出現“晨起正常，下午延長”的現象（表3、圖3）。入院第5天至出院，維生素K1改為20 mg/d，停血液灌流，PT、APTT均正常。

表1 患者1 PT、APTT、FIB監測數值及維生素K 1、血漿、冷沉淀劑量

表2 患者2 PT、APTT、Hb監測數值及維生素K 1、血漿劑量

表3 患者3 PT、APTT監測數值及維生素K 1、血漿劑量、血液灌流次數

圖1 患者1 PT、APTT及FIB變化趨勢

圖2 患者2 PT、APTT及Hb變化趨勢

圖3 患者3 PT、APTT變化趨勢

2 討論

溴敵隆屬4-羥基雙香豆素類抗凝血類殺鼠劑，一般由消化道進入體內，也可經呼吸道及皮膚接觸引起中毒。因4-羥基雙香豆素結構與維生素K1相似，拮抗肝臟對維生素K1的利用。維生素K1是許多γ-谷氨酰羧化酶的輔酶，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體從無活性向活性的轉變，需要其分子中4～6個谷氨酸殘基在γ-羧化酶的催下進行羧化，生成γ-羧基谷氨酸（Gla）殘基。Gla具有很強的Ca2+螯合能力，從而發揮生理凝血作用［1］。溴敵隆中毒后抑制上述凝血因子谷氨酸的羧基化，使其凝血活性明顯減弱甚至喪失。其代謝產物亞芐基丙酮可進一步損害毛細血管壁，使其通透性和脆性增強，進而造成內臟毛細血管廣泛破裂出血，甚至導致心、肺、腦、肝及腎等多臟器衰竭死亡［2，3］。

溴敵隆對已有的凝血因子不起作用，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的血漿半衰期分別為 60～70 h，6～8 h，12～24 h，48～72 h［4］，只有當體內凝血因子完全代謝后才表現出血癥狀及凝血時間異常。故中毒潛伏期達1～7 d，最長者達10 d。所以臨床上對部分病例，不能確切提供服用或接觸鼠藥病史者，易誤診或漏診。患者1及患者2無明確毒物接觸史，但2例同時發病，分別以牙齦、消化道和泌尿系出血為臨床特點，容易想到抗凝血殺鼠藥中毒，后毒物鑒定亦證實為溴敵隆中毒。患者3口服溴敵隆病史明確，不會誤診。

維生素K1是溴敵隆中毒的特效解毒劑。溴敵隆脂溶性高，半衰期長達24 d，抗凝作用可持續51 d至13個月［5-7］。而凝血因子半衰期短且血漿中含量少，凝血因子合成和恢復需要一個過程，加之不斷消耗，通常需要等到其在機體內部逐漸恢復到一定濃度后才能抵消溴敵隆帶來的抗凝血作用。所以對于溴敵隆中毒患者維生素K1治療時間要延長，如果療程較短易引起病情復發。并且鑒于凝血因子半衰期短，因此只能持續應用維生素K1，而非短期內單純大劑量使用，才可取得較好療效。經維生素K1治療后凝血指標仍有異常者，應適當增加藥物劑量或延長療程。相關文獻報道，對于嚴重出血者維生素K1每日總量可達5 mg/kg［8］。也有文獻報道抗凝血殺鼠劑中毒每日給予維生素K1200 mg維持5個月未見不良反應［9］。患者2與患者1屬家庭成員同期發病，2例敘述日常飲食基本相同，但患者2對治療反應差，肉眼血尿至入院后第3天尚無好轉，血紅蛋白進行性下降，凝血指標PT反復波動，且顯著高于參考值，考慮與該患者維生素K1使用量不足有關。目前認為外源性凝血途徑在體內生理凝血的啟動中起關鍵作用［10］，凝血因子Ⅶ是該途徑激活的重要物質。凝血酶原時間（PT）是外源凝血系統較為敏感和最常用的篩選試驗［11］，體內維生素K1不足是導致PT延長的原因之一［11］，在溴敵隆中毒治療過程中可將PT作為療效的監測指標，以調整維生素K1用量及療程，避免因維生素K1用量不足而出現PT波動及病情反復的情況。

溴敵隆作為第二代抗凝類殺鼠劑，除具有脂溶性高、分布廣的特性外，還具有高蛋白結合率。當白蛋白＞32 g/L時結合率高達97%～99%，在血液中迅速與蛋白結合，并在肝臟中蓄積［12］，導致半衰期極長。維生素K1用量個體之間差異較大，使用周期長，過早停藥易復發。且尚無口服劑型，長時間用藥給患者帶來痛苦。因此盡早清除體內毒物，縮短病程，可能是此類長代謝藥物治療的另一個方向。血液灌流主要清除中小分子、脂溶性高及蛋白結合率高的毒物。溴敵隆為小分子物質，其分子量為527.4 Da，脂溶性高，蛋白結合完全，理論上血液灌流效果明確。白麗娜等研究表明［13］，血液灌流后，患者血溴敵隆濃度明顯下降，單次清除率達30%左右，多次血液灌流后，單次清除率仍高達30%左右。且不良反應少，能明顯縮短病程。由于溴敵隆主要蓄積在肝臟，可由肝腸循環導致“二次中毒”現象發生，更需反復多次血液灌流治療。患者3在常規應用維生素K1解毒的基礎上給予血液灌流治療，在入院第5天停血液灌流、維生素減量后，4次復查凝血指標均在正常范圍內，未見復發，提示血液灌流對溴敵隆有較良好的清除作用。而該例患者在使用血液灌流期間，ATPP出現“晨起正常，下午延長”的現象。而PT作為外源性凝血功能的敏感篩查實驗及體內維生素K1功能的預測指標［11］，未見明顯異常，或輕度延長。停用血液灌流后，APTT未再出現異常。結合患者1及患者2的凝血紊亂時各項指標，均以PT顯著延長為主要特點。因此ATPP“晨起正常，下午延長”的現象，與血液灌流使用肝素抗凝有關，而非溴敵隆的毒素作用，應注意鑒別。避免將血液灌流肝素化的監測指標 （維持APTT在正常值1.5～2倍），誤診為是溴敵隆的毒素作用，從而增加輸注血制品的用量、輸血相關并發癥的發生率及不必要的資源浪費。