三聯(lián)法治療黃斑水腫的療效觀察

曹亞菲，鄧衛(wèi)東

黃斑水腫多見于糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等眼科疾病，早期多為功能性、可逆性，盡早治療可以防止視功能進(jìn)一步損害。長期黃斑水腫可以引起視細(xì)胞凋亡及纖維化，從而導(dǎo)致視力永久性喪失[1]。目前黃斑水腫的臨床治療方法存在療效短、易反復(fù)、并發(fā)癥多等缺點(diǎn)。本研究采用玻璃體腔注射康柏西普(conbercept)聯(lián)合球后注射曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)及黃斑格柵樣光凝三聯(lián)的方法治療黃斑水腫，取得一定療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1一般資料選擇2016年1月至2017年1月我院眼科診治的黃斑水腫患者51例(51眼)，其中糖尿病患者28 例(28眼)，視網(wǎng)膜靜脈阻塞23 例(23眼)，年齡30～75歲，中位年齡48歲。行眼科常規(guī)檢查，熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)及光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)確診為糖尿病視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫或視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫，排除屈光間質(zhì)渾濁、青光眼、黃斑前膜以及既往有注藥史及視網(wǎng)膜光凝史的患者，所有患者均簽署治療知情同意書。隨機(jī)分為3組，每組17例17眼，A組康柏西普玻璃體腔注射，B組康柏西普玻璃體腔注射+曲安奈德球后注射，C組康柏西普玻璃體腔注射+曲安奈德球后注射+黃斑格柵光凝(德國蔡司532眼底激光儀)。

1.2方法A組患者玻璃體腔注射按照內(nèi)眼手術(shù)規(guī)范，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，眼球顳上象限角膜緣后4 mm，30 G針頭垂直于眼球壁刺入眼內(nèi)，注入0.05 mL康柏西普藥液(含康柏西普0.5 mg，成都康弘生物科技有限公司，規(guī)格為10 mg·mL-1，每支0.2 mL)，查術(shù)眼光感，指測眼壓正常，無菌輔料遮蓋。B組行A組操作后眶下緣中外1/3交界處稍上方皮膚進(jìn)針，先向后垂直進(jìn)針約1 cm，再轉(zhuǎn)向內(nèi)上方緩緩?fù)七M(jìn)，深入眶內(nèi)直達(dá)球后，回抽無回血注入TA(昆明積大制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為1 mL∶40 mg)20 mg+2%利多卡因0.5 mL。C組B組操作后1周行黃斑區(qū)格柵樣光凝，波長532 nm激光，光斑直徑100～150 μm，曝光時間0.1～0.15 s以視網(wǎng)膜出現(xiàn)淺灰色反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ級光凝斑，距中心凹500 μm以外的視網(wǎng)膜呈“C”字形格柵樣分布，光凝斑間隔1個光斑直徑。

1.3術(shù)后隨訪術(shù)后常規(guī)眼科檢查，觀察術(shù)后1周及1、3、6個月最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)及總注藥次數(shù)。注藥1個月后如患者再次出現(xiàn)視力下降，黃斑中心凹厚度回退超過100 μm，按需重復(fù)注射，注射劑量及方式均同前。C組患眼按首次治療方法與激光參數(shù)補(bǔ)充激光光凝治療。

2 結(jié)果

2.13組視力比較3組之間比較BCVA(LogMAR)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不同時間點(diǎn)比較BCVA的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.23組CMT比較3組之間比較CMT的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不同時間點(diǎn)比較CMT的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 3組治療前后BCVA(LogMAR)的比較

注：組間：F=0.470，P=0.628；時間：F=279.056，P<0.05。BCVA：最佳矯正視力。

表2 3組治療前后CMT對比 μm

注：組間：F=0.581，P=0.563；時間：F=955.738，P<0.05。CMT：黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。

2.3注藥次數(shù)觀察期間總注藥次數(shù)，A組注射次數(shù)為(4.06±0.75)次，B組注射次數(shù)為(3.24±0.97)次，C組(2.00±0.79)次，3組數(shù)據(jù)均服從正態(tài)分布(P>0.05)進(jìn)行單因素方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=25.772,P<0.001)。

3 討論

黃斑水腫的發(fā)生機(jī)制：血液循環(huán)障礙、色素上皮轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙、血管內(nèi)皮生長因子VEGF及炎癥因子異常表達(dá)使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接受損、周細(xì)胞功能喪失，導(dǎo)致血視網(wǎng)膜屏障受損、血管滲漏。Witmer等[2]研究中發(fā)現(xiàn)VEGF在黃斑水腫發(fā)生發(fā)展的過程中具有重要作用，并提出了以VEGF為治療靶點(diǎn)的治療策略。黃斑水腫的減輕和消退需要對VEGF-A、VEGF-B和P1GF進(jìn)行全面拮抗，康柏西普為全人源化融合蛋白，含有人VEGF受體1的免疫球蛋白樣區(qū)域2和人VEGF受體2的免疫球蛋白樣區(qū)域3和4以及人IgG的Fc片段，不但能結(jié)合VEGF-A、VEGF-B和P1GF，而且具有很高的親和力[3]。本研究A組采用單一玻璃體腔注射康柏西普，治療前與治療后1周及1、3、6個月對比BCVA提高，CMT降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，康柏西普具有較好的減輕或消除黃斑水腫的作用。

另一方面炎癥因子異常表達(dá)也參與了黃斑水腫的形成過程。TA是應(yīng)用非常廣泛的人工合成的長效糖皮質(zhì)激素，能抑制細(xì)胞免疫，穩(wěn)定血房水屏障，同時通過抑制促血管形成相關(guān)因子的活性防止新生血管的形成[4]。通過花生四烯酸途徑，減少前列腺素釋放，抑制炎癥因子異常表達(dá)從而穩(wěn)定血管內(nèi)皮屏障，另外還能下調(diào)VEGF的表達(dá)，通過這兩方面的作用治療緩解黃斑水腫[5]。康柏西普聯(lián)合TA治療黃斑水腫，從抗VEGF和抗炎兩方面治療，效果優(yōu)于單一的藥物治療。研究表明TA眼內(nèi)注射可引起高眼壓，加快白內(nèi)障進(jìn)展，玻璃體腔注藥本身可引起眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥[6-8]。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)球后注射TA，經(jīng)鞏膜滲透和血液吸收兩條途徑，快速在玻璃體腔達(dá)到持續(xù)、有效的治療濃度，從而減輕黃斑水腫提高視力[9]。球周注射TA 40 mg與玻璃體腔注射TA 4 mg在改善視力和減輕黃斑水腫方面作用是相當(dāng)?shù)模也l(fā)癥少更易于患者接受[10]。本研究中B組采用玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合球后注射TA，與治療前對比1周及1、3、6個月BCVA提高，CMT降低(P<0.05)；與A組治療后同一時間點(diǎn)對比BCVA及CMT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；重復(fù)注藥次數(shù)A組(4.06±0.75)次、B組(3.24±0.97)次，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，A組單純注藥及B組聯(lián)合用藥均能減輕或消退黃斑水腫，A組要維持與B組同樣的視力需要增加注藥次數(shù)減緩黃斑水腫復(fù)發(fā)，觀察期間未發(fā)現(xiàn)曲安奈德引起高眼壓、白內(nèi)障等并發(fā)癥。

然而抗VEGF藥物及糖皮質(zhì)激素有一定的半衰期，治療過程中均存在療效難以持久，需重復(fù)注射的問題。B組與C組同一時間點(diǎn)對比BCVA及CMT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；重復(fù)注藥次數(shù)B組(3.24+0.97)次、C組(2.00±0.79)次，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。B組要維持與C組同樣的視力也需要重復(fù)注藥減緩黃斑水腫復(fù)發(fā)。康柏西普聯(lián)合曲安奈德減輕黃斑水腫的同時聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝，黃斑附近的出血封閉、血管滲漏減少，水腫減輕或消退，視網(wǎng)膜透明度增強(qiáng)，激光能更有效地作用在感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞上，黃斑格柵光凝所需的能量降低，最大限度地降低激光所帶來的并發(fā)癥[11]，使治療效果更加穩(wěn)固，同時也減少了VEGF的表達(dá)，從而減少了抗VEGF注射次數(shù)，有效提高了患者的預(yù)后視力。

玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合球后注射曲安奈德及黃斑格柵樣光凝三聯(lián)治療黃斑水腫能有效促進(jìn)水腫吸收提高視力，并能減少康柏西普的注藥次數(shù)，療效更穩(wěn)定持久。聯(lián)合治療可以起到互補(bǔ)和協(xié)同的作用，減少單一治療的風(fēng)險和并發(fā)癥[12]，是一種經(jīng)濟(jì)有效的治療方法。本研究也存在不足之處，樣本量較少，隨訪時間較短，還需大樣本、多中心、長時間的對照研究來進(jìn)一步明確療效。