抗病毒藥物聯合中醫藥治療對慢性乙型肝炎e抗原血清轉化率的影響

耿明凡 高方媛 李玉鑫張 群 劉 堯王憲波*

(1.首都醫科大學密云教學醫院中醫科，北京 101500；2.首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心, 北京 100015)

我國慢性乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性率為6.1%，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染者為8 600.7萬[1]。60%的肝硬化和80%的肝細胞癌患者是由HBV感染引起，慢性HBV感染仍然是一個嚴重的社會健康問題。抗病毒是慢性乙型肝炎治療的核心[2]。對于乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)陽性的慢性乙型肝炎患者而言，在治療過程中一旦發生HBeAg血清學轉換，提示HBV特異性免疫應答功能得到恢復，也是實現臨床停藥和停藥后持續應答的必要條件，甚至有患者最終實現HBsAg血清學轉換，獲得HBV的免疫學控制和接近臨床治愈[3-4]。然而，目前廣泛應用的核苷類抗病毒藥物HBeAg血清學轉換率偏低[5-7]，如何發揮中西醫結合治療的優勢，提高慢性乙型肝炎患者HBeAg血清轉化率成為臨床重要課題。本研究旨在通過隊列研究，觀察在抗病毒基礎上聯合中醫藥治療對HBeAg血清轉化率的影響，并探討中西醫結合治療的優勢人群，為本病臨床治療策略選擇提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

首都醫科大學附屬北京地壇醫院2008年10月至2015年4月診斷為HBeAg陽性的慢性乙型病毒性肝炎患者14 750例，并且從診斷之日起在本院進行1年隨訪。

1.1.1 納入標準

①依據我國2015年中華醫學會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，診斷為HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者；②初始或經治后再次應用核苷(酸)類藥物抗病毒治療；③年齡18～75歲；④有1年完整隨訪資料。

1.1.2 排除標準

①肝炎肝硬化失代償期、肝衰竭、肝癌；②合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、酒精性肝病等肝臟相關疾病；③孕期或哺乳期的婦女；④臨床資料、相關檢查檢驗結果不完整的患者。

1.2 研究方法

1)分組：根據患者在治療過程中是否應用中醫藥治療分為兩組，抗病毒西藥組和中西藥聯合組。且不存在交替發生的情況。

2)治療方法：抗病毒西藥組患者給予口服核苷(酸)類似物抗病毒藥物治療包括拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋酯等。中西藥聯合組在抗病毒治療基礎上，依據證型再服用一種中藥制劑，具體如下：氣血虧虛，瘀血阻絡兼熱毒未盡者，服用復方鱉甲軟肝片2.0 g，每日3次；肝腎不足，瘀血阻絡證者，服用扶正化瘀膠囊1.5 g，每日3次；氣滯血瘀者，服用九味肝泰膠囊1.4 g，每日3次；濕熱內蘊者，服用茵梔黃膠囊0.66 g，每日3次。累計服用上述中藥最短時間者為0.5個月，最長時間者為12個月，平均中位時間為6個月。

3)治療指標：主要療效指標為HBeAg血清學轉換，即HBeAg消失，HBeAb出現。

次要療效指標為乙肝病毒(HBV-DNA)載量、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)濃度、門冬氨酸氨基轉移酶(aspertate aminotransferase，AST)濃度、血清白蛋白(albumin，ALB)濃度等。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組病例基線特征的比較

本研究共納入679名HBeAg陽性的慢性乙肝患者，其中抗病毒西藥組209例，中西藥聯合組470例，兩組基線一致，具有可比性，詳見表1。

2.2 兩組患者1年HBeAg血清學轉換率的比較

抗病毒西藥組209人，1年發生HBeAg血清學轉換人數為24人，HBeAg血清轉換率為11.5%；中西藥聯合組470人，1年發生HBeAg血清學轉換人數為60人，HBeAg血清轉換率為12.8%。兩組1年HBeAg血清學轉換率差異無統計學意義(P=0.66)，詳見圖1。

圖1 中西藥聯合組和抗病毒西藥組1年HBeAg血清學轉換率Fig.1 HBeAg seroconversion rate of Chinese and western combination group and antiviral western medicine group after one year

HBeAg：hepatitis B e antigen.

應用預測HBeAg血清學轉換的評分模型分層比較兩組患者1年HBeAg血清學轉換率分層分析發現，評分為0～1分患者共有387例，抗病毒西藥組116例，1年發生HBeAg血清學轉換者僅有3人，轉換率為2.6%；中西藥聯合組271例，1年發生HBeAg血清學轉換人數為22人，轉換率為8.1%，明顯高于抗病毒西藥組(P=0.04)。評分≥2分者292例，抗病毒西藥組93例，1年發生HBeAg血清學轉換為21例，轉換率為22.6%；中西藥聯合組199例，1年發生HBeAg血清學轉換為38例，轉換率為19.1 %，兩組差異無統計學意義(P=0.47)。同時，筆者也對評分為0～1分治療后6個月、9個月發生HBeAg血清學轉換的患者進行了分析，中西藥聯合組較抗病毒西藥組分別提高了3.3%(P=0.11)和5.2%(P=0.03)，詳見圖2。

表1 兩組患者基線特征比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics between the two groups (%)]

圖2 分層比較兩組患者1年HBeAg血清學轉換率情況Fig.2 Stratified comparison of 1 year HBeAg seroconversion rate in the two groups of the patientsHBeAg：hepatitis B e antigen.

2.3 兩組患者肝功能動態變化

雖然各項肝功能指標，兩組組間比較均差異無統計學意義，但是組內分別比較時，兩組ALT和AST在治療后第3、6、12個月比基線降低，差異有統計意義(P<0.05)，兩組ALB在治療后第3、6、12個月較基線有增高趨勢，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

2.4 兩組HBV-DNA動態變化

兩組經治療后HBV-DNA均得到控制，兩組組間比較差異無統計學意義，兩組HBV-DNA在治療后第3、6、12個月比基線降低,差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者肝功能和HBV-DNA的比較Tab.2 Comparison of liver function and HBV-DNA between the two groups

3 討論

機體感染HBV后，血清學指標在基線和不同時間段的波動對預測HBeAg血清學轉換具有影響作用。臨床研究顯示[8-12]血清HBV-DNA定量、HBsAg定量、ALT濃度、AST濃度、HBeAg定量、基線γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyltransferase, GGT)濃度等血清學指標對評估乙型肝炎抗病毒療效及預測HBeAg血清學轉換有顯著的意義。本課題組先期研究[13]顯示，患者基線ALT、GGT、球蛋白和HBeAg濃度是慢性乙型肝炎患者發生HBeAg血清學轉換的獨立影響因素，并建立了預測HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者應用核苷類似物后1年HBeAg血清學轉換的評分模型，評分模型范圍為0～4分，其中評分<2分的HBeAg血清學轉換低，僅為5%，≥2分則HBeAg血清學轉換率可達21%。

扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片、九味肝泰膠囊、茵梔黃膠囊等，都是臨床上常用的治療慢性乙型肝炎抗肝纖維化藥物。對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者而言，能否發生HBeAg血清學轉換不僅與機體的免疫功能有關，而且與患者肝纖維化程度也有一定關系，HBeAg血清學轉換與纖維化的進展速度慢及纖維化的逆轉有關[14]。本研究顯示，在評分模型為0～1分時，在抗病毒基礎上聯合應用上述中藥的中西醫結合治療方案較單純抗病毒治療能夠提高此類患者HBeAg血清學轉換率。低評分組患者的免疫清除能力低下，聯合應用上述中藥制劑可以提高機體免疫功能。有學者研究[15-18]證實，單純應用上述中藥制劑，或者在抗病毒基礎上聯合應用中藥制劑能夠改善患者免疫應答狀態，提高血清CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+水平。已有臨床研究[19-22]證實，扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片等能明顯減輕慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度， 因此，筆者有理由相信，肝纖維化程度減輕也是HBeAg血清學轉換率提高的機制之一。

本研究為單中心回顧性研究，對聯合應用中藥的種類選擇可能存在偏倚。由于時間和樣本量等客觀條件的限制，本研究對所有使用中藥的患者作為一類暴露因素進行了分析，沒有單獨分析某一種中藥制劑的作用，但本研究的目的旨在探討中西醫結合聯合治療的療效。

綜上所述，抗病毒基礎上聯合中醫藥治療能夠提高部分慢性乙型肝炎患者HBeAg血清學轉換率，評分模型中評分為0～1分的患者是聯合治療的優勢人群。