精神分裂癥中醫證候要素診斷量表初步研究

尹冬青 黃 芳 趙安全 王群松 馬雁冰 陳進東 李寶君 都 弘 賈竑曉

(1.首都醫科大學附屬北京安定醫院 北京市中西醫結合精神衛生研究所 北京腦重大疾病研究院精神分裂癥研究所 精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京 100088；2.廈門市仙岳醫院，福建廈門 361012； 3.唐山市精神衛生中心 唐山市第五醫院，河北唐山 063000；4.無錫市精神衛生中心，江蘇無錫 214063；5.洛陽市第五人民醫院，河南洛陽 471000；6.西安市精神衛生中心，西安 710061；7.沈陽市精神衛生中心，沈陽 110168)

精神分裂癥是一種常見的精神系統疾病，屬于重癥精神病，占住院患者的50%，其終身患病率為1%[1]。精神藥物的出現使很多精神病患者獲益，精神分裂癥首次發病即開始接受西藥治療的人群在逐漸增加[2]，但西藥在有效控制患者精神癥狀的同時也帶來了很多不良反應，降低患者服藥的依從性和生活質量，中醫藥治療精神分裂癥有一定療效[3]，不良反應小，有一定的社會需求。辨證論治是中醫的精髓，是提高中醫療效的關鍵環節，因此證候研究也是中醫研究的重要部分，目前對精神分裂癥中醫證候的研究多集中在辨證分型規律和特征歸納上[4-6]，由于缺乏客觀的、量化的和便于操作的證型判定標準，因此阻礙了中醫藥科研在該領域的應用。證候要素是構成證候的最小單元，其數量少，名稱明確，能簡明扼要地反映疾病的病位和病性[7]，容易進行量化和標準化。本研究通過多中心和橫斷面調查的方法收集精神分裂癥患者的基本情況、中醫癥狀、體征等資料，以證候要素為核心，采用統計學方法對中醫四診信息進行處理，制作證候要素辨證量表，為精神分裂癥的中醫證候診斷及療效評價提供可行的、實用性的標準。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究所收集的資料來源于全國7家精神專科醫院的門診與住院患者，這7家醫院分別為首都醫科大學附屬北京安定醫院、西安市精神衛生中心、唐山市第五醫院、無錫市精神衛生中心、廈門市仙岳醫院、洛陽榮康醫院、沈陽市精神衛生中心。本研究共篩選精神疾病患者421例，其中符合精神分裂癥診斷標準并愿意接受問卷調查的病例302人，入選年齡為18～60歲，平均年齡(29.7±11.1)歲，其中男性169例(占56%)；民族以漢族為主，共283例(占93.7%)，少數民族19例(占6.3%)；文化程度：小學及以下29例(占9.6%)，初中148例(占49%)，高中28例(占9.3%)，大專及以上97例(占32.1%)；婚姻狀況：未婚218例(占72.2%)，已婚65例(占21.5%)，離異14例(占4.6%)，喪偶5例(占1.7%)；職業類別：干部18例(占6.0%)，學生83例(占27.5%)，自由職業者103例(占34.1%)；起病形式：急性64例(占21.2%)，亞急性80例(占26.5%)，慢性158例(占25.3%)。病例收集時間為2014年3月至2017年3月。

1.2 研究方法

1.2.1 精神分裂癥診斷標準

符合國際疾病分類第10版(ICD-10)[8]中精神分裂癥的診斷標準。

1.2.2 納入標準

①符合精神分裂癥診斷標準；②年齡18～60歲，性別、種族不限；③無嚴重器質性疾病及嚴重語言或聽力障礙；④智力發育正常(智商>100分)⑤陽性和陰性癥狀綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)評定>35分。

1.2.3 排除標準

①腦器質性疾病及全身疾病或精神活性物質所致精神障礙患者；②合并嚴重器質性疾病如心腦血管疾病等的精神分裂癥患者；③合并抑郁、人格障礙等其他精神障礙者；④未配合課題組調查員行中醫相關癥狀、舌脈象采集者。

1.2.4 證候要素的判定方法

參考《中醫臨床診療術語證候部分》[9]和朱文峰主編的《中醫診斷學》[10]中病位和病性類證候要素的表現，由2名副主任以上職稱的臨床醫生對聚類分析的結果和因子分析的結果進行判定，同時對證候要素對應的證-癥關系進行取舍，判斷302例精神分裂癥患者中醫證候要素。

1.2.5 調查內容、方法和質量控制

課題組在既往文獻研究和專家調研基礎上，結合《證素辨證學》[11]中的相關內容，制定“精神分裂癥中醫證候調查表”，涉及中醫四診信息172條。調查表共分為3個部分，第一部分為患者基本信息，包括一般人口學資料，疾病史、用藥史、家族史等；第二部分為精神科相關量表，包括簡明精神評定量表(Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS)、PANSS、精神分裂癥精神癥狀調查表、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)；第三部分是精神分裂癥中醫證候調查表，包括中醫四診信息102條，分別為精神亢奮、躁擾不寧、多言善動、煩躁易怒、心神不定、躁妄罵戾、坐臥不寧、兩目怒視、煩躁不安、多思善意、思維敏捷、語無倫次、妄見妄言、反應遲鈍、寡言少語、獨坐呆愣、哭笑無常、少氣懶言、倦怠嗜臥、神疲乏力、頭腦昏沉、頭痛、頭身困重、面色穢濁、面色蒼白、面色萎黃、面色紅赤、面部痤瘡、兩目干澀、視物模糊、耳鳴、眼瞼色暗、口唇色淡、口唇色紅、口唇色暗、口舌干燥、口苦、口臭、善忘、心悸、胸悶、兩脅脹痛/竄痛/脹悶不舒、噯氣、反酸、胃脘脹悶、惡心、腹脹、腹痛、腰痛、手足不溫、腰酸、惡寒喜暖、肢體震顫、手足心熱、五心煩熱、便溏、便干便秘、便軟便秘、尿頻、自汗、盜汗、性欲亢進、性欲低下、月經不調、入睡困難、易醒、早醒、易驚醒、多寐、消谷善饑、舌質紅、舌質淡、舌質暗、舌尖紅、舌有芒刺、舌體胖大、舌體瘦小、舌有齒痕、舌下靜脈迂曲、舌有瘀點瘀斑、舌苔薄、舌苔厚、舌苔膩、舌苔白、舌苔黃、舌干燥、舌有裂紋、剝苔、潰瘍、脈浮、脈沉、脈遲、脈數、脈滑、脈洪、脈澀、脈弱、脈無力以及專家證候要素提取表，包括病性類證候要素如氣虛、氣滯/氣郁、氣逆、血虛、血瘀、血熱、血寒、陰虛、陽虛、痰、火熱，病位包括心、肝、脾、腎、胃、膽等。

1.3 統計學方法

利用EpiData 3.1建立數據庫，四診信息表中的“有”和“無”，轉換成1和0，由雙人同時錄入，經核查無誤后以Microsoft Excel 2010導出調查問卷中相關分析資料。采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計學分析，患者的一般信息和中醫四診信息采用頻數分析和描述性分析的方法，根據慣例將其中>10%的條目予以保留[12-13]，中醫證候要素的提取采用因子分析，因子分析采用Bartlett球形檢驗、Kaiser-Meyer-Olkin(KMO)統計量進行適用性檢驗，載荷數>0.4為入選條件。然后運用二項Logistic回歸分析對條目進行再次篩選，根據標準化估計值確定條目權重，根據各證候要素所包含的四診信息，以及不同四診信息權重系數的不同，對302例患者進行重新打分，以專家辨證所得的證候要素為狀態變量 (Y)，以重新打分所獲得的證候要素分值作為檢測變量(X)進行受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線分析，計算曲線面積，根據ROC曲線移動診斷界點，結合靈敏度和特異度確定診斷閾值，為了實現各證候要素診斷量表閾值的統一性，犧牲了部分證候要素的靈敏度或特異度,將不同量表的診斷閾值確定為統一值。

2 結果

2.1 精神分裂癥中醫四診信息頻數分析

對102條中醫四診信息進行頻數分析，按照慣例將其中>10%的條目予以保留，共計73條，其中出現頻率>40%條目分別為心神不定、胸脅脹滿/痛、急躁易怒、舌苔薄白、倦怠乏力、頭暈、精神亢奮、入睡困難、脈數、舌質淡、心悸、語無倫次、舌邊有齒痕、大便干結等，詳見表1。

2.2 中醫四診信息的因子分析

2.2.1 KMO值檢測與公因子的確立

將頻率>10% 的中醫四診信息條目進行因子分析，Bartlett 檢定P=0.000， KMO檢驗統計量為0.781>0.5適合做因子分析，其結果可以接受。根據方差分解表和碎石圖(圖略)表明前面15個公因子能解釋75個指標的75.399%，因此確定提取公因子為14個。

2.2.2 因子分析矩陣表

對入選的四診信息資料采用選擇最大似然估計法進行提取公因子， 按累計貢獻率大于70%或特征值大于1以確定因子數目，經方差最大正交旋轉法， 迭代20次收斂所得旋轉變化后形成因子載荷矩陣(表略)。 根據癥狀在各公因子載荷的不同，選取載荷系數較大(>0.4)的中醫四診信息，提取中醫四診信息條目，具體見表2。雖然根據矩陣表可提取14個公因子，但后面5個公因子根據專家判定相應四診信息較少且無臨床意義，故予以舍去取9個公因子。

2.3 精神分裂癥中醫證候要素提取及證-癥關系

根據因子分析的結果并結合臨床實際,由專家協商確定證候要素及其所對應的中醫四診信息條目，具體情況見表3。

2.4 精神分裂癥中醫證候要素四診信息條目權重的確定

對表3證候要素所對應的四診信息條目進行回代,對每一例患者進行證候要素判定，然后利用二項Logistic回歸的方法對四診信息條目進行進一步篩選(保留χ2<0.05的四診條目)和確定權重。由于精神癥狀在精神分裂癥的診斷和治療中占有重要地位，每一個證候要素均應包含相應的精神癥狀表現，根據專家意見，對于精神類信息條目采用全部納入到每一個證候要素的回歸方程中去，即精神癥狀條目均參與到每一證候要素的回歸方程中進行篩選。根據標準化估計值確定相關四診信息的權重，為了進行標準化和統一性，設定每一證候要素的總分為100分，然后對權重進行適當的擴大或縮減，再進行四舍五入的處理化為整數，最后定為權重值，詳見表4。

2.5 確定精神分裂癥證候要素量表診斷閾值

利用ROC診斷曲線確定診斷閾值，其方法為：根據各證候要素所包含的四診信息，以及不同四診信息權重系數的不同，對302例患者進行重新打分，獲取每一位患者的證候要素得分，以專家辨證所確定的證候要素為狀態變量(Y)，即有為1，無為0，以重新打分所獲得的證候要素分值作為檢測變量(X)進行ROC曲線分析，計算曲線面積，根據ROC曲線移動診斷界點，結合靈敏度和特異度確定每一證候要素的診斷閾值。為了實現各證候要素診斷量表閾值的統一性，犧牲了部分證候要素的靈敏度或特異度，選取對11個量表的靈敏度和特異度均合適的閾值作為統一診斷域值，最后將診斷閾值統一定為60分，詳見表5。

表1 精神分裂癥中醫四診信息統計結果(>10%)Tab.1 Results of four diagnostic methods information of schizophrenia(>10%)

表2 因子矩陣表及證候要素提取Tab.2 Table of factor matrix and extraction of pattern elements

表3 精神分裂癥中醫證候要素證-癥關系Tab.3 Relationship between pattern elements and symptoms of schizophrenia

表4 精神分裂癥中醫證候要素相關四診信息權重值Tab.4 Weight value of four diagnostic methods information(symptoms) of pattern elements in schizophrenia

表5 證候要素量表診斷閾值Tab.5 Diagnostic threshold of pattern elements scale

3 討論

3.1 精神分裂癥中醫證候要素研究的必要性

證候具有“內實外虛、動態時空、多維界面、非線性”特征[14]，同樣一個病可能具有很多個不同的證，無法利用線性的方法來研究，因此對于同一個病在進行證候標準化研究過程中，不同的臨床資料和研究者可能做出不同的證型標準，這樣研制出的標準無法實現統一性，不便于臨床推廣應用，也不符合中醫臨床工作的實際。近年來關于精神分裂癥中醫證候分型診斷標準的研制仍以證型研究為主，多探討證型的分布特征，制定的標準缺少量化和變化，也不能完全反映疾病的本質。證候雖然復雜多變，但是構成證候的最小單元-證候要素卻具有相對固定性，容易進行量化和標準化，而后在臨床實踐中可以通過應證組合，化生出無窮的復雜的證[15]，因此證候要素標準化研究更符合中醫辨證論治的臨床特征，具有更多適應性。有基于此，本研究以證候要素為核心，制定精神分裂癥中醫證候要素量表，對精神分裂癥中醫證候辨證標準研究做一探索性的工作。證候要素標準的前提是實現證候要素診斷的量化，有學者[16]認為，把量表的科研方法引入到中醫學研究當中是中醫科學化的重要舉措，因此本研究按照量表研究的方法實現證候要素的量化和標準化。

3.2 精神分裂癥中醫證候要素量表的制定應體現普遍性和適應性

精神分裂癥最早的中醫證候分型診斷標準為1998年中國中西醫結合學會精神疾病專業委員會制定的《精神分裂癥中西醫結合辨證分型標準》[17]，該標準制定之初以專家經驗為主，將精神分裂癥的中醫證候分為6型，分別為痰火內擾，痰濕內阻，氣滯血瘀，陰虛火旺，陽虛虧損和其他，該標準缺少大規模的流行病學調查，無法體現量表的普遍性和適應性。此后有學者[6]在該標準的基礎上結合專家問卷將精神分裂癥分為癲證8型、狂證8型進行臨床流行病學調查，結果顯示18種證型在臨床中均有體現，最常見的有5型，分別為痰火內擾、心脾兩虛、肝膽火旺、陰虛火旺、肝郁脾虛，該研究對早期的標準進行了檢驗，有一定的擬合度，但更多的是補充。《素問·異法方宜論》中明確指出，不同地域的人由于飲食、氣候環境等的不同而具有不同的體質，得了同一種病可能出現不同的證，因此中醫證候辨證分型標準要體現不同地域性特征，既往基于專家經驗的中醫證候辨證標準雖有一定的臨床意義，但無法進行多區域的推廣應用。有基于此，本研究采用多中心研究的方法，對不同的區域進行流行病學調查，制定具有普遍性和適應性的證候要素辨證分型量表。

3.3 精神分裂癥中醫證候要素診斷量表與證候評價量表不同

有學者[18]指出，中醫證候診斷量表和證候評價量表是有區別的，在量表制作過程中切忌將二者混淆。證候診斷量表的核心在于判斷證候的有無，需要的是證候判斷的準確性，其目的是提高證候辨證，而證候評價量表重點在于客觀測量和評價證候的變化，旨在測評證候的輕重程度，因此在四診信息條目的篩選中是有區別的，前者的四診信息條目把握的是對證候診斷的貢獻度，后者把握的是四診信息條目變化對證候嚴重程度的影響，因此診斷量表要體現證候要素觀察的典型性原則，即證候要素確立要體現“但見一證便是”的“隨證治之”的原則[19]，在證素與四診信息的關系確立上要得到體現，這就是要明確四診信息對證候要素的貢獻度，確定證素的診斷閾值，如郭盛楠等[20]制定了《肝郁化熱證證候評價量表》和《肝郁化熱證證候診斷量表》，其在兩個量表的研制過程，特別是在條目篩選及量表性能測評這兩部分就應用了不同的方法。

本次研究所制定的精神分裂癥中醫證候要素辨證量表具有客觀化和量化特征，所有證候要素的診斷采用四診信息積分的形式，當積分達到60分，該證候要素的診斷即可成立。本量表所有四診信息條目只關注其對證候要素的貢獻度而不關注其嚴重程度，因此該量表主要用于判定證候要素的診斷是否成立，即用于證型診斷，而不是評價證候的嚴重程度，故本研究關于四診信息條目的權重確立未采用Likert五點等級評價法對四診信息的嚴重程度進行區分。

本次研究為多中心臨床調查研究，研制的中醫證候要素量表能基本反映精神分裂癥的證候特點，但尚未進行臨床診斷能力驗證，因此下一步需要對量表的診斷性能進行檢驗，同時進行推廣應用，從而推動精神分裂癥中醫證候標準化規范化研究，促進精神分裂癥中醫醫療、教學和科研工作的深入開展。