成人斯蒂爾病并發肝損傷8例中西醫臨床特征分析

勾春燕 李 麗 羅曉嵐 李秀惠

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院中西醫結合中心， 北京 100069)

成人Still 病(adult-onset Still’s disease，AOSD)是以反復發熱、皮疹、關節疼痛、肝脾及淋巴結腫大等為主要表現的一組臨床綜合征[1]。在全世界范圍內，其發病率為(0.16～0.40)/100 000，患病率為(0.1～3.4)/100 000[2-3]。屬于少見的風濕免疫系統疾病，由于該病臨床表現復雜多變，缺乏特異的診斷和治療方法，臨床醫生尤其是非免疫科醫生早期識別存在困難。AOSD累及全身多系統[4]，并發肝損傷增加了診治難度，為了發揮傳統醫學的優勢，提高AOSD合并肝損傷的診治能力，筆者總結分析8例AOSD并發肝損傷的中西醫特征，旨在為中西醫結合方法診治AOSD并發肝損傷積累經驗。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集了自2013年1月1日至2016年12月31日在首都醫科大學附屬北京佑安醫院中西醫結合中心病區收治的成人Still病合并肝損傷并且中醫四診信息完整者，共計8例。

1.2 診斷標準

所有患者診斷經過風濕免疫科專家會診并且參照日本的診斷標準[5]。1) 主要條件：①發熱≥39℃，并持續1周以上; ②關節痛持續2周以上;③典型皮疹; ④白細胞增高≥15 × 109/L。2)次要條件：①咽痛; ②淋巴結和/或脾腫大; ③肝功能異常;④類風濕因子和抗核抗體陰性。符合5項或更多條件(至少含1 項主要條件)，可作出診斷。但需排除：感染性疾病、惡性腫瘤和其他風濕病。

嚴重肝功能異常定義：丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase, ALT)和/或總膽紅素(total bilirubin, TBil)大于10倍正常值上限, 即ALT>500 U/L, TBiL>171 μmol/L。

亞急性肝衰竭診斷標準參照肝衰竭診治指南(2012年版)[6]：起病較急，2～26周出現以下表現者：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③伴或不伴有肝性腦病;④出血傾向明顯，凝血酶原活動度(prothrombin activity,PTA)≤40%[或國際標準化比值(international normalized ratio, INR)≥1．5)并排除其他原因者。

中醫證型標準；辨證要點參照田德祿主編的第2版《中醫內科學》(2002年)[7]。濕重于熱，主癥：身目俱黃，兼次癥：頭身困重，脘腹痞悶；食欲減退，嘔惡，便溏。舌紅，苔厚膩微黃，脈弦滑。熱重于濕，主癥：身目俱黃，黃色鮮明，兼次癥：發熱口渴，小便黃赤，大便秘結，心中懊惱，脅痛口干而苦，惡心欲吐，舌紅，苔黃膩，脈弦數。

1.3 方法

收集8例患者的人口學資料、既往病史、臨床癥狀、中醫診斷、體格檢查、實驗室檢查和影像學檢查資料及預后情況。

1.4 統計學方法

所得數據均使用Excel進行統計, 計數資料以率(%)表示。

2 結果

2.1 一般資料

8例患者中，男性3例(37.5%)，女性5例(63.5%)；平均年齡37.5(20～61)歲， 8例患者中，2例患者為既往確診成人Still病并且糖皮質激素治療有效后停用復發。所有患者無基礎肝病史， 無酗酒史，否認藥物應用史。

2.2 臨床表現

1)發熱：8例(100%)患者均發熱，體溫>39℃，2例患者高達41℃； 熱程 10～90 d，平均52.5 d。

2)皮疹：7例(87.5%)，皮疹表現為紅色斑疹、丘疹，主要分布于顏面和軀干，伴瘙癢，2例患者皮疹消退伴脫屑。

3)咽痛：5例患者咽痛 (62.5%)。

4)淋巴結腫大：8例患者淋巴結腫大(100%)，其中5例(62.5%)患者淺表淋巴結腫大，4例患者超聲顯示肝門部淋巴結腫大。

5)肝脾腫大：其中8例患者超聲顯示脾臟輕度腫大，無肝臟腫大表現。

6)關節肌肉癥狀：7例(87.5%)患者關節痛。

7)其他表現：7例(87.5%)患者存在合并癥。3例(37.5%)患者出現胸水；2例(25%)患者出現腹水；2例(25%)患者出現心包積液； 2例(25%)患者出現肺炎，1例(12.5%)患者合并嗜血綜合征。

2.3 肝病表現

8例(100%)患者均出現黃疸，主要癥狀為皮膚、鞏膜黃染、尿黃不伴有皮膚瘙癢和灰白便；發熱至發現肝功能損傷平均時間66.6(0～360) d，其中1例(12.5%)患者發熱與肝功能異常同時發現。1例(12.5%)患者發現皮膚黃染后20 d后出現發熱。

2.4 中醫辨證分型

8例患者(100%)均為黃疸陽黃，7例(87.5%)患者濕重于熱；1例(12.5%)患者熱重于濕，給予甘露消毒丹加減，詳見表1。

表1 中醫辨證分型Tab.1 Syndrome types of traditional Chinese medicine

2.5 主要實驗室檢查指標

1)血常規：4例(50%)患者白細胞(white blood cells，WBC)升高,高達18×109/L；3例(37.5%)患者中性粒細胞異常升高；5例(62.5%)患者貧血,為正細胞正色素性貧血。

2)血沉：4例(50%)患者血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)異常升高，1例患者ESR為135 mm/h。

3)鐵蛋白：8例(100%)患者均有鐵蛋白(serum ferritin, SF)升高，其中5例患者 SF>2 000 mg/mL，詳見表2。

4)其他：細菌培養、類風濕因子、自身抗體均陰性、甲型肝炎病毒-戊型肝炎病毒均陰性；8例患者排除腫瘤和膽管病變。

5)肝功能指標：8例患者并發肝損害均為急性病程，嚴重肝損傷6例，其中亞急性肝衰竭2例；肝衰竭中1例患者合并嗜血細胞綜合征；6例患者ALT>500 U/L；7例患者ALT>門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)。 7例患者TBiL濃度升高正常10倍以上TBiL>171 μmol/L。8例(100%)患者血清白蛋白 (serum albumin,ALB)濃度減低；1例(12.5%)患者γ-谷氨酰轉移酶(γ-glutamyltransferase，GGT)濃度顯著升高達2 447 μ/L，1例(12.5%)患者堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)顯著升高達1 007 U/L，詳見表3。

表2 主要實驗室指標Tab.2 Laboratory results for the 8 patients

表3 治療前肝功能指標Tab.3 Liver function before treatment

2.6 治療情況

1)糖皮質激素和非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)：1例患者單用NSAIDs控制病情，1例患者糖皮質激素聯用NSAIDs(曲安西龍24 mg，每天2次+樂松30 mg，每天3次)。6例患者單用糖皮質激素控制病情，2例患者使用沖擊量甲強龍500 mg 連用3 d，4例患者使用常規劑量，潑尼松0.1 mg·kg-1·d-1。糖皮質激素減量原則遵循待癥狀控制，病情穩定逐漸減量。

2)中醫治療：8例患者在西醫基礎(糖皮質激素和/或NSAIDs)治療的同時聯合中藥治療，中藥治療包括口服湯藥煎劑和中藥結腸透析?？诜兴幐鶕嗅t證型分別給予茵陳五苓散或甘露消毒丹治療，濕重于熱者給予茵陳五苓散化裁(茵陳五苓散：茵陳15，茯苓15 g，豬苓12 g，炒白術12 g，澤瀉8 g)；熱重于濕者，給予甘露消毒丹化裁(甘露消毒丹：滑石粉15 g，黃芩10 g，茵陳15 g，菖蒲10 g，藿香10 g，連翹15 g，豆蔻8 g)。清肝利腸方結腸透析，每周3次，療程2～3周或至癥狀明顯緩解(清肝利腸方：生地黃30 g，生大黃15 g，炒枳實15 g，厚樸15 g，蒲公英15 g)。

3)其他治療：應用復方甘草酸苷、谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸進行積極保肝治療，3例患者經過人工肝血漿置換治療。

2.7 預后

8例患者經過上述中西醫結合治療， 3周內發熱、皮疹、關節痛等癥狀明顯緩解，肝損害在治療2～3個月后恢復，詳見表4。無1例患者病情惡化或死亡。

表4 治療后肝功能指標Tab.4 Liver function after treatment

3 討論

AOSD為多系統受累的自身炎性綜合征，以發熱、皮疹、關節炎三聯征為特征，病因未明，診斷困難[8]。AOSD是多系統病變，可累及肝臟，國外研究[9-12]顯示，AOSD 患者中3 /4 可出現肝腫大和肝轉氨酶升高，國內報道[12]為51.9% ～86.8%，AOSD 致重度肝損害甚至肝衰竭也多有報道。肝損傷表現為肝腫大或轉氨酶升高、黃疸。肝損傷不僅是診斷本病的次要標準，還是該病重要的臨床表現[13]。肝損傷多出現在AOSD 急性期,一般不會導致慢性化,但少數AOSD患者可出現嚴重的肝損傷, 甚至出現暴發性肝功能衰竭，也有的患者因同時合并其他疾病，如噬血細胞綜合征而致急性肝衰竭死亡[14]。

本組8例AOSD合并肝損傷患者顯示如下特點：①臨床表現：高熱、皮疹、淋巴結腫大、咽痛、關節肌肉疼痛、肝脾腫大、白細胞升高、鐵蛋白升高等，具有AOSD主要臨床表現特點，并且以發熱、黃疸、肝脾大、淋巴結腫大、鐵蛋白升高較為突出(100%)。②并發肝損傷：主要表現為肝脾腫大(100%)、黃疸(100%)、肝轉氨酶升高(100%)。AOSD并發肝損傷特點多與急性肝細胞損傷類似，急性起病，病程短(小于半年)，且ALT>AST等；本組病例中AOSD伴嚴重肝損傷為主(87.5%)，甚至出現2例亞急性肝衰竭，轉氨酶濃度和膽紅素均升高10倍以上，提示AOSD并發肝損傷可能較重，應及早積極救治，以免病情惡化，失去治療機會。③AOSD并發肝損傷除了肝細胞損傷之外，可能引起嚴重膽管損傷，本組病例中2例患者ALP、GGT升高20～40倍，影像學未發現大膽管病變或梗阻。GGT或ALP顯著升高，提示膽管病變，患者GGT或ALP升高隨著肝功能恢復好轉，未見文獻中有相關報道，推測與AOSD累積于肝內膽管內導致免疫性膽管炎有關。④AOSD并發肝損傷診斷困難：8例患者除1例患者肝損傷出現在發熱之前，1例患者肝損傷與發熱同時出現，其余6例患者均為先發熱并在發熱診治過程中發現肝損傷。在發熱之前或同時出現肝損傷，提示AOSD 疾病本身在肝損傷中起主要作用；非甾體抗炎藥是引起藥物性肝損傷的常見原藥物之一[15]，發熱之后出現肝損傷，很難除外應用非甾體抗炎藥可能會加重或誘發肝損傷[12]。此類患者診治過程較長，患者從發病到發現肝損傷平均時間66 d，即確診AOSD時間也在66 d左右，臨床表現涉及多學科包括感染、免疫、皮膚、消化等，就診于某一科容易顧此失彼，因此對長期發熱不明原因伴肝損傷病例需要考慮AOSD可能，便于及早診斷。

傳統醫學中無AOSD病名，既往研究[16]常將AOSD歸從“溫病”、“痹癥”、“六經辨證”論治，中醫病因病機呈現本虛標實、氣陰兩虛、濕熱痰瘀互結的特點,缺乏AOSD并發肝損傷的中醫文獻報道，本組AOSD并發肝損傷病例，根據其特點如發熱、黃疸、皮疹、肝脾腫大等，從黃疸論治。黃疸的病名最早見于《黃帝內經、素問·平人氣象論》記載：“溺黃赤，安臥者，黃疸，……目黃者曰黃疸。明·張景岳《景岳全書·雜癥謨·黃疸》中將黃疸分為“陽黃”“陰黃”。病因病機認識陽黃多由濕熱之邪所致，黃色鮮明如橘，伴發熱、小便短赤、大便燥結，舌紅苔黃膩，脈弦滑數。辨證分型：陽黃又分熱重于濕，濕重于熱，前者給予甘露消毒丹，后者給予茵陳五苓散[17]。

本組8例患者均診斷黃疸、 陽黃，辨證分型濕重于熱7例，熱重于濕1例，主要病機為濕熱發熱、濕熱發黃與AOSD表現相符。葉天士認為：氣機不宣，如久釀蒸，必化熱氣，即有身熱之累：即“濕阻氣分郁而為熱”，陽黃多伴發熱。濕熱蘊結，郁于肝膽，肝膽受累而失于疏泄甚或郁久化火，肝藏血、疏泄失常則血行受制，最終導致濕熱瘀阻，疏泄失常膽汁不循常道而外溢，故而發黃；濕性黏滯，因此AOSD發熱病程長；濕熱侵淫肌膚，則表現為皮疹，濕熱生風則表現為皮疹瘙癢，因此AOSD合并肝損傷的表現——發熱、黃疸、皮疹伴瘙癢與濕熱黃疸病機相契合。 本組病例采用中西醫結合治療，在規范西醫治療基礎(單用糖皮質激素或單用NSAIDs或激素與NSAIDs聯合治療)上加用中藥治療包括清肝利腸方結腸透析和中藥煎劑口服，口服中藥根據辨證，濕重于熱者給予茵陳五苓散或熱重于濕者給予甘露消毒丹化裁，治則為清利濕熱，涼血解毒，患者在治療3周內發熱、黃疸、皮疹等主要癥狀緩解。清肝利腸方在本中心的前期研究[18]中顯示具有通腑瀉熱，截斷病勢的作用，在AOSD早期濕熱熾盛，給予清肝利腸方結腸透析治療，不但能清熱解毒減輕癥狀，也能快速截斷病情的進展，因此清肝利腸方灌腸在本組的治療中發揮了積極的作用。

綜上所述， AOSD并發肝損害的臨床表現以發熱、黃疸、淋巴結腫大和肝脾腫大為主;肝損害類型可以為重度肝損害甚至肝衰竭；AOSD并發的中醫證型以陽黃為主，濕熱致?。豢梢圆扇≈形麽t結合治療方法早期截斷病勢。AOSD無特效治療方法，AOSD合并肝損傷尤其是嚴重肝損傷增加治療難度，可以探索中西醫結合方法有望獲益，由于本組病例數較少，尚需進一步探討。

致謝：北京市中西醫結合研究所。