疏肝解郁膠囊聯合阿立哌唑治療精神分裂癥的療效及對腦損傷標志物水平的影響研究

王 彬，楊開波，劉光美

（四川省攀枝花市第三人民醫院，四川 攀枝花 617061）

精神分裂癥為臨床常見的重性精神病，發病機制復雜，具有致殘率高、難治愈、需終身治療的特點，臨床表現為精神活動的不協調和知覺、行為、思維、情感等多方面的障礙[1]。近年來的發病率逐年增高，且有年輕化趨勢，嚴重影響健康[2]。目前，本病臨床治療以藥物為主，傳統的抗精神病藥物療效雖好，但隨著發病次數的增加，療效也逐漸下降，且逐漸出現明顯的不良反應，限制了進一步治療[3]。阿立哌唑為新型抗精神病藥物，是5－羥色胺 2A（5－HT2A）受體拮抗劑，有抗抑郁、抗焦慮、控制激烈行為的作用，能明顯改善精神分裂癥患者的臨床癥狀[4]。疏肝解郁膠囊是由貫葉金絲桃和刺五加經現代工藝制備而成的純中藥制劑，有疏肝健脾、補腎益智、安神清心的作用，對睡眠障礙、神經衰弱、精神分裂癥等精神類疾病均有較好療效[5]。本研究中觀察了疏肝解郁膠囊聯合阿立哌唑治療精神分裂癥的療效及對血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S100β鈣結合蛋白（S100β）及腦源性神經營養因子（BDNF）水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國精神障礙診斷與分類標準》診斷標準[6]；簡明精神病評定量表（BPRS）評分高于35分；初次發病；治療前2周內未服用過其他抗精神病藥物；本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者家屬知情同意且簽署知情同意書。

排除標準：重癥肌無力；嚴重心、肝、腎等臟器疾病；嚴重軀體疾病；有嚴重自殺念頭；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選擇我院2015年1月至2017年12月收治的精神分裂癥患者97例，按隨機數字表法分為對照組（48例）和治療組（49例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者給予阿立哌唑片（浙江大冢制藥有限公司，國藥準字 H20061304，規格為每片5 mg）口服，起始劑量為5 mg／d，1次／日，其后根據病情1周內逐漸加量至20 mg／d，1次／日。治療組患者在此基礎上加服疏肝解郁膠囊（成都康弘藥業集團股份有限公司，國藥準字 Z20080580，規格為每粒 0.36 g）2 粒 ／次，1 次 ／日，每晚睡前服用。兩組患者均連續治療2個月。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：睡眠質量評價，應用匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)量表評價并比較，量表包含入睡時間、睡眠時間、睡眠質量、睡眠障礙、睡眠效果、催眠藥物、日間功能7個方面，分別評0～3分，滿分為21分，總分越高表示睡眠質量越差[7]；精神狀態評價，應用BPRS量表評價并比較，量表包括思維障礙、缺乏活力、激活性、焦慮抑郁、敵對猜疑5個方面，分別評0～15分，滿分為75分，總分越高表示精神狀態越差[8]；神經功能相關指標，采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，以2 000 r／min的轉速，13.5 cm的離心半徑，離心15 min以分離血清，2～8℃冰箱中保存，備用，檢測并比較神經功能相關指標，包括S100β，NSE，BDNF。均采用雙抗夾心酶聯免疫（ELISA）法測定，檢測試劑盒均購自上海盈公酶聯檢測試劑有限公司，操作嚴格按試劑盒說明書進行。

臨床療效[9]：顯效，狂躁不安、偏執、抑郁、焦慮、幻聽幻覺、敏感多疑、強迫急躁等臨床癥狀完全好轉，BPRS和PSQI評分降低80%以上；有效，前述癥狀有改善，BPRS和PSQI評分降低30% ～80%；無效，前述癥狀無改善，甚至有所加重，BPRS和PSQI評分降低30%以下。總有效＝顯效＋有效。

安全性評價：記錄并比較患者治療過程中口苦、頭暈頭痛、視物模糊、嗜睡等不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以s表示，數據呈正態分布，方差齊性，行 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%）]

表4 兩組患者PSQI和BPRS評分及腦損傷標志物水平比較（s）

表4 兩組患者PSQI和BPRS評分及腦損傷標志物水平比較（s）

注：與本組治療前比較， P ＜0.05。

PSQI評分（分） BPRS評分（分） S100 （ng／mL） NSE（ g／L） BDNF（ng／mL）組別對照組（n＝48）治療組（n＝49）t值P值治療前16.10 ±4.25 15.98 ±4.84 0.130 0.449治療后12.07 ±3.18 7.15 ±2.67 8.259 0.000治療前56.84 ±8.12 56.05 ±8.33 0.473 0.319治療后39.03 ±5.20 28.42 ±4.36 10.898 0.000治療前0.50 ± 0.05 0.49 ± 0.06 0.891 0.188治療后0.35 ±0.03 0.19 ±0.02 30.965 0.000治療前16.91 ±1.34 16.85 ±1.40 0.216 0.415治療后12.48 ±1.05 8.51 ±0.86 20.391 0.000治療前6.02 ±0.54 6.13 ±0.61 0.940 0.175治療后8.34 ±0.67 9.96 ±0.70 11.640 0.000

3 討論

研究認為，精神分裂癥為伴腦器質性改變的疾病，存在神經髓鞘脫失、神經元壞死和神經元細胞膜完整性與血腦屏障破壞[10]。NSE，S100β，BDNF是臨床評估腦損傷的標志物，其水平能用于評價藥物治療精神分裂癥的療效和患者預后情況[11]。阿立哌唑是多巴胺D2受體的部分激動劑，當腦區中有過量多巴胺存在時，能對多巴胺發揮下調作用，改善陽性癥狀；但腦區中多巴胺不足時，能對多巴胺發揮上調作用，從而改善陰性癥狀和認知功能，發揮治療精神分裂癥的作用[12]。祖國傳統醫學認為，精神分裂癥是由于情志不舒、氣機郁滯、臟腑功能失調所致，治療應以疏肝健脾、怡情易性、理氣開郁為宜[13]。疏肝解郁膠囊含貫葉金絲桃和刺五加2種中藥，主要成分有間苯三酚類、苯并二蒽酮類、黃酮類化合物等，臨床主要用于神經衰弱、神經官能癥、抑郁性神經癥、精神分裂癥等疾病的治療[14]。

本研究結果顯示，治療組總有效率顯著高于對照組（P＜0.01），提示聯合用藥的臨床療效顯著，這可能是由于兩藥具有協同作用；治療后，兩組患者 PSQI及BPRS評分均明顯低于治療前（P＜0.05），且治療組明顯低于對照組（P＜0.05），提示聯合用藥能進一步提高精神分裂癥患者的睡眠質量和精神狀態。疏肝解郁膠囊中貫葉金絲桃具有涼血養陰、清熱解毒、開郁安神功效，刺五加具有補腎安心、益氣健脾功效[15]。現代藥理學研究表明，疏肝解郁膠囊中黃酮類、間苯三酚類等化合物能抑制神經中樞的多巴胺、5－HT、去甲腎上腺素等神經遞質的再攝取，提高突觸間隙中的單胺遞質濃度，從而改善患者的精神狀態和睡眠質量[16]。兩組患者治療后血清 S100β及 NSE水平均明顯低于治療前，血清BDNF水平均明顯高于治療前，且治療組水平變化均優于對照組（P＜0.05），提示聯合用藥能改善精神分裂癥患者腦損傷程度。NSE是由神經元和神經內分泌細胞生成的酸性胞漿蛋白，在中樞神經元受到損傷時，其從神經元內漏出至腦脊液中，經血腦屏障進入血液，導致血清NSE水平明顯升高[17]；S100β是由大腦膠質細胞生成的蛋白質，在中樞神經元受到損傷時，進入血液，其血清水平明顯上升[18]；BDNF是廣泛分布于中樞神經系統的神經營養素，能調節神經元的可塑性，對神經元有修復和保護作用[19]。疏肝解郁膠囊可能通過調節三者水平來發揮治療神經分裂癥的作用[20]。兩組患者治療過程中不良反應發生率均較低且相當，提示聯合用藥安全性較好。

綜上所述，疏肝解郁膠囊聯合阿立哌唑治療精神分裂癥臨床療效顯著，能提高睡眠質量，改善血清NSE，S100β，BDNF水平，且安全性較好，值得臨床推廣。