丁苯酞對帕金森病認知障礙患者血清同型半胱氨酸的影響

宋麗倩，林 杰，武一平，智孔亮，李曉利，王曉靜

（河北省邯鄲市第一醫院神經內科，河北 邯鄲 056000）

帕金森病為中老年人群中常見的神經系統變性疾病和錐體外系疾病，常見于65歲以上人群，多發于男性，主要臨床表現有靜止性震顫、行動遲緩、姿態步態異常、肌強直等，且部分患者出現認知障礙、睡眠障礙、抑郁和焦慮等非運動癥狀[1－2]。臨床多給予左旋多巴治療，但超過60%的患者治療4～6年后會出現難以控制的運動并發癥[3]。丁苯酞可恢復腦能量代謝，改善線粒體功能，抑制炎性反應，抗自由基，抑制興奮性氨基酸的釋放，抗細胞凋亡，降低腦水腫和保護血腦屏障等[4]。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸代謝的中間產物，其高水平是心血管疾病及中風的風險因素[5]。本研究中觀察了丁苯酞對帕金森病認知障礙患者HCY水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：原發性帕金森病；能按時隨診；合并輕度／中度認知障礙；患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：重度認知障礙；嚴重心、腦、腎、消化系統功能障礙；無法耐受或對丁苯酞過敏；經人協助仍無法完成各量表調查。

病例選擇與分組：選取醫院2012年8月至2016年8月收治的帕金森病患者288例，依據蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分將患者分為A組（認知障礙組，MoCA＜26分，132例）和B組（無認知障礙組，MoCA≥26分，156 例），再分別均分為 A1組、A2組及 B1組、B2組。4 組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

4組患者均給予左旋多巴片（廣西壯族自治區凌云制藥廠，國藥準字H45021472，規格為每片250 mg），每次250 mg，每日3次，至研究結束劑量不再增加；A2組及B2組患者在此基礎上空腹口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299，規格為每粒 100 mg）治療，每次 0.2 g，每日 3次。

表1 4組患者一般資料比較

1.3 觀察指標[6－8]

比較4組患者治療前及治療第4，12，24周MoCA評分、簡易智能狀態檢查量表（MMSE）評分、統一帕金森病評定量表（UPDRS）評分、39項帕金森病調查表（PDQ －39）評分、簡明健康狀況調查量表（SF －36）評分、健康相關生活質量（HRQoL）評分、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分。另抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心后，采用循環酶法檢測HCY水平。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0統計學軟件分析。計數資料以百分率(%)表示，行 χ2檢驗；計量資料以s表示，多組間比較采用方差檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表10。A1組患者出現惡心2例，食欲減退1例；A2組患者出現惡心2例，腹部不適、皮疹各1例；B1組患者出現惡心嘔吐2例，食欲減退1例；B2組患者出現惡心嘔吐2例，食欲減退、皮疹各1例。4組患者不良反應均較少且發生率相當，均未出現嚴重不良反應，均自行恢復。

表2 4組患者MoCA評分比較（s，分）

表2 4組患者MoCA評分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前16.79 ± 1.56 16.85 ± 1.04 28.17 ± 1.07 28.20 ± 1.15 1.952 0.053治療第4周18.06 ± 3.72 21.15 ± 3.07 29.10 ± 2.11 30.09 ± 3.41 2.858 0.002治療第12周20.65 ± 5.51 24.48 ± 5.76 31.14 ± 3.78 35.52 ± 5.91 2.557 0.015治療第24周23.38 ± 5.60 27.71 ± 5.53 33.67 ± 4.49 38.19 ± 6.04 1.975 0.049

表3 4組患者MMSE評分比較（s，分）

表3 4組患者MMSE評分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前12.80 ± 1.27 12.91 ± 1.07 27.44 ± 1.25 27.35 ± 1.20 1.687 0.089治療第4周14.45 ± 3.04 17.27 ± 3.13 27.09 ± 1.26 28.98 ± 1.01 2.524 0.018治療第12周16.19 ± 3.48 23.58 ± 3.61 28.37 ± 0.62 29.39 ± 0.47 2.511 0.020治療第24周21.19 ± 3.35 27.71 ± 3.22 28.82 ± 0.75 29.77 ± 0.26 2.147 0.040

表4 4組患者UPDRS評分比較（s，分）

表4 4組患者UPDRS評分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前19.47 ± 5.74 19.45 ± 5.84 18.56 ± 4.47 18.37 ± 4.66 1.671 0.094治療第4周19.32 ± 6.02 18.60 ± 5.84 18.10 ± 5.22 17.12 ± 4.49 2.580 0.010治療第12周18.06 ± 5.90 17.10 ± 5.50 16.43 ± 5.29 14.28 ± 3.39 2.292 0.036治療第24周17.25 ± 5.17 14.87 ± 4.93 14.11 ± 4.49 13.10 ± 4.04 2.767 0.008

表5 4組患者PDQ－39評分比較（s，分）

表5 4組患者PDQ－39評分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前29.19 ± 3.22 29.46 ± 3.57 28.19 ± 3.72 28.51 ± 3.25 1.876 0.070治療第4周26.65 ± 3.40 23.36 ± 3.31 25.58 ± 3.38 24.45 ± 3.31 2.524 0.018治療第12周23.30 ± 2.97 19.57 ± 3.17 18.82 ± 4.40 17.76 ± 4.43 2.317 0.035治療第24周21.10 ± 2.78 16.65 ± 2.27 16.67 ± 3.39 13.29 ± 3.31 2.412 0.030

表6 4組患者SF－36評分比較（s，分）

表6 4組患者SF－36評分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前54.39 ± 4.17 54.46 ± 5.12 55.70 ± 4.72 56.22 ± 5.04 1.629 0.132治療第4周56.21 ± 5.10 60.20 ± 5.24 64.43 ± 4.46 65.39 ± 4.92 3.098 0.002治療第12周58.83 ± 4.41 63.22 ± 5.43 71.17 ± 5.22 71.17 ± 5.55 2.037 0.044治療第24周61.19 ± 4.49 71.29 ± 5.53 76.31 ± 5.57 84.41 ± 5.35 2.569 0.012

表7 4組患者HRQoL評分比較（s，分）

表7 4組患者HRQoL評分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療第24周173.39 ± 5.02 194.13 ± 5.37 189.93 ± 5.72 206.61 ± 5.36 2.561 0.013治療前156.77 ± 5.32 154.48 ± 5.14 153.66 ± 5.74 155.19 ± 5.33 1.939 0.059治療第4周158.78 ± 5.37 183.37 ± 5.13 167.78 ± 5.74 178.83 ± 4.99 2.479 0.027治療第12周161.09 ± 4.93 196.29 ± 5.55 174.47 ± 5.56 194.43 ± 5.26 2.352 0.034

表8 4組患者 HAMA評分比較（s，分）

表8 4組患者 HAMA評分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前26.47 ± 8.41 27.29 ± 8.52 26.98 ± 7.44 27.30 ± 7.66 1.697 0.086治療第4周24.57 ± 7.11 20.31 ± 6.23 24.49 ± 8.05 21.07 ± 7.11 2.517 0.019治療第12周20.47 ± 6.34 17.36 ± 5.17 20.79 ± 7.32 18.02 ± 6.04 2.396 0.031治療第24周16.22 ± 5.03 13.28 ± 3.78 16.41 ± 5.55 13.55 ± 4.02 2.377 0.033

表9 4組患者 HAMD評分比較（s，分）

表9 4組患者 HAMD評分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療第24周13.26 ± 3.84 9.04 ± 2.47 13.39 ± 4.11 9.17 ± 2.56 2.317 0.035治療前19.27 ± 6.31 20.36 ± 6.56 19.78 ± 5.59 20.07 ± 6.04 1.689 0.088治療第4周17.49 ± 5.31 15.37 ± 4.75 17.51 ± 4.97 16.19 ± 4.49 1.983 0.048治療第12周15.21 ± 4.52 11.58 ± 3.41 15.19 ± 5.08 11.47 ± 4.20 2.559 0.014

表10 4組患者血清HCY水平比較（s， mol／L）

表10 4組患者血清HCY水平比較（s， mol／L）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前29.54 ± 4.35 28.97 ± 4.62 19.10 ± 4.44 20.89 ± 4.71 2.801 0.006治療后23.37 ± 3.78 20.48 ± 4.46 15.37 ± 2.14 13.13 ± 2.52 2.435 0.029 P＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05

3 討論

帕金森病的發病機制和病因尚不明確，嚴重者表現出認知障礙[9]。臨床治療以控制癥狀為主，多給予左旋多巴制劑，但藥物治療僅能阻止病情發展，無法治愈，且隨著病程的延長，所用藥物劑量加大，時間延長，會導致毒副反應越來越大，治療效果越來越差[10]。線粒體在缺氧缺血所致神經元凋亡機制中占主導作用[11]，目前臨床多將丁苯酞用于腦血管相關疾病的治療，能保護線粒體，緩解神經細胞損傷。丁苯酞是人工合成的消旋丁基苯酞，有多方面的藥理作用，可通過清除氧自由基等機制保護缺血神經組織，減輕腦水腫，改善微循環，且有多靶點治療作用，能改善線粒體功能，降低細胞內鈣水平，抗氧自由基，抑制細胞凋亡等[12]。機體處于正常狀態時，HCY可在體內分解代謝，血清內濃度較低[13]，但若患者存在影響代謝的因素，就會導致其濃度升高，增大外周血管疾病、冠心病和腦血管疾病的發病風險，這是由于HCY高水平會生成活性氧基團，經反轉錄過程誘導動脈粥樣硬化，增大腦梗死發生率，且高水平HCY還可利用氧自由基的生成導致血管內皮細胞損傷，引起內皮功能平衡失調，故臨床將該指標作為反映人體健康程度的常用指標[14]。

本研究結果顯示，治療前 A1組和 A2組患者的HCY水平均高于B1和B2組患者，治療后，4組患者該指標均降低，且 A2組和B2組分別低于A1組和B1組（P＜0.05），表明存在認知障礙的帕金森病患者 HCY水平較高，而經丁苯酞治療后認知障礙可得到改善。其次，本研究中患者經丁苯酞治療后各評分均改善。這是由于丁苯酞能通過改善線粒體功能提高腦血管內皮一氧化氮和前列腺素水平，抑制血小板聚集，降低血栓素A2的合成，控制谷氨酸的釋放，降低花生四烯酸含量和細胞內鈣濃度，抑制腦損傷，改善腦組織缺血部位氧化作用和機體氧化應激反應，改善水腫癥狀，促進神經功能的恢復，改善患者日常生活能力，提高生活質量[15]。且4組患者在治療過程中均未出現嚴重不良反應，表明丁苯酞安全性較佳。

綜上所述，帕金森病認知障礙患者HCY水平顯著高于無認知障礙患者，丁苯酞可顯著改善患者不良情緒，且可改善認知障礙和帕金森病病情，提高生活質量。