不同劑量右美托咪定復合烏司他丁對單側肺葉切除術患者肺損傷的防護作用

趙 軍，車向京

（1.河北省秦皇島市第二醫院麻醉科，河北 秦皇島 066600； 2.河北省秦皇島市昌黎縣人民醫院心內科，河北 秦皇島 066600）

目前，臨床開胸手術需進行機械通氣治療，然而大潮氣量長時間的機械通氣或不恰當的通氣模式會引起肺間質和肺泡水腫，肺毛細血管通透性下降，導致呼吸機相關性肺損傷[1]。單肺通氣屬于機械通氣的一種類型，多用于肺部疾病，其將兩側肺隔離，充分暴露手術視野，使得健側肺組織感染或阻塞的概率大大降低[2]。單肺通氣能引起機體通氣／血流比值失衡，再加上手術操作對肺組織的牽拉、機械通氣引起的肺泡塌陷和復張，導致肺部產生一系列炎性反應，生成氧自由基和炎性因子，形成創傷后肺部炎性反應綜合征[3]。因此，在全身麻醉手術過程中合理選用麻醉藥物，對于減輕肺損傷、保護肺功能有重要意義。右美托咪定為臨床常用的α2腎上腺素受體激動劑，有鎮靜、鎮痛、保護器官功能、改善組織器官缺血－再灌注損傷、抑制機體炎性反應等作用[4]。烏司他丁為蛋白酶抑制劑，從人尿液中提取而得，能抑制多種水解酶的活性來控制炎性反應，常用于急性肺損傷、心肌炎、重癥胰腺炎等的治療[5]。據報道，右美托咪定聯合烏司他丁能降低大鼠急性肺損傷模型中肺損傷的發生率[6]。本研究中擬探討右美托咪定復合烏司他丁對單側肺葉切除術患者肺損傷的防護作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：術中均行單肺通氣；年齡20～60歲；美國麻醉醫師協會（ASA）分級為Ⅱ級；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：單肺通氣不佳，動脈血氧分壓低于90%；術中出血量超過500 mL；心、肝、腎等功能不全；肺部感染；精神類疾病。

病例選擇與分組：選取醫院2014年5月至2017年5月收治行單側肺葉切除術的患者89例，按隨機數字表法分為對照組（22 例）、D1組（22 例）、D2組（22 例）及D3組（23例）。4組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 4組患者一般資料比較

1.2 方法

患者入室后均監測心率、心電圖、血壓、脈搏血氧飽和度等，并行復合全身麻醉，麻醉誘導方法為：咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H10980025，規格為每支 2 mL ∶10 mg）0.05 mg／kg，靜脈注射；注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字 H20030199，規格為每支 2 mg）4 μg ／kg，靜脈注射；丙泊酚注射液（四川國瑞藥業有限責任公司，國藥準字 H20030114，規格為每瓶 50 mL ∶0.5 g）2 mg ／kg，靜脈注射；注射用苯磺順阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20060869，規格為每瓶 10 mg）0.2 mg／kg，靜脈注射；雙腔氣管插管，行單肺通氣。麻醉維持方法為：丙泊酚注射液 0.05 ～0.15 mg／（kg·min），靜脈泵注；注射用苯磺順阿曲庫銨 0.1 mg ／（kg·h），靜脈泵注；吸入用七氟烷（上海恒瑞醫藥有限公司，國藥準字 H20070172，規格為每瓶 120 mL）1% ～3%，持續吸入；間斷性靜脈注射注射用鹽酸瑞芬太尼，維持腦電雙頻指數（BIS）值為 45～55。手術結束后放置胸腔引流管，然后恢復雙肺通氣。

患者入室后均給予注射用烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H19990134，規格為每支10萬U）5 000 U／kg，一半用量緩慢靜脈注射，另一半用量加入0.9%氯化鈉注射液500 mL持續靜脈滴注，1 h內滴注完畢。D1組、D2組、D3組患者均于麻醉誘導前10 min用微量泵靜脈泵注鹽酸右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090248，規格為每支2 mL ∶200 μg）0.5，1.0，2.0 μg ／kg 直至手術開始，然后持續靜脈泵注該藥直到手術結束，劑量分別為0.5，1.0，2.0 μg ／（kg·h）。

1.3 觀察指標

呼吸功能：采用M276407型肺功能檢測儀測量并比較 4組患者術后 12，24，48，72 h的第 1秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值百分比(FEV1%)、用力肺活量（FVC）占預計值百分比(FVC%)及 FEV1／FVC。每項測量5次，最大值即為有效數值。

血清炎性因子和氧化應激反應：4組患者均于氣管插管后 5 min（T0），單肺通氣后 30 min（T1）、60 min（T2）、120 min（T3）及恢復雙肺通氣 30 min（T4）時采集空腹靜脈血 5 mL，以 2 000 r／min 的轉速，13.5 cm 的離心半徑，離心 15 min，分離血清，采用雙抗夾心酶聯免疫（ELISA）法測定并比較血清白細胞介素 6（IL－6）、白細胞介素 10（IL －10）、超氧化物歧化酶（SOD）及丙二醛（MDA）水平。檢測試劑盒均購自上海索萊寶生物科技有限公司，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書完成。

安全性：觀察并比較4組不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件分析。計數資料以百分率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以s表示，數據正態分布，方差齊性，行 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。患者均未見嚴重不良反應。

3 討論

目前，單肺通氣已成為腹腔手術麻醉中最常見的通氣手段，不僅可明顯縮短手術時間和住院時間，還能降低手術創傷引起的死亡率[7]。然而，單肺通氣會使得肺血管內皮細胞激活相關細胞因子、信號傳導通路、炎性介質等，導致肺間質和肺泡水腫，肺毛細血管通透性改變，引發呼吸機相關性肺損傷[8]。右美托咪定對α2腎上腺素受體具有高度的選擇性，在麻醉過程中能維持患者血壓、心率平穩，改善單肺通氣期間的氧合能力，還能抑制炎性因子的釋放和氧化應激反應，對心、肺有保護作用[9]。烏司他丁能抑制溶酶體酶釋放，清除氧自由基，減少炎性介質的釋放，抑制手術創傷和炎癥所引起的應激反應，減輕對組織器官的損傷[10]。

表2 4組患者術后呼吸功能指標比較（s，%）

表2 4組患者術后呼吸功能指標比較（s，%）

注：與對照組同時點比較， P ＜0.05；與 D1組同時點比較，＃P ＜0.05；與 D2組同時點比較， P ＜0.05。

指標FEV1%FVC%FEV1／FVC組別對照組（n＝22）D1組（n＝22）D2組（n＝22）D3組（n＝23）對照組（n＝22）D1組（n＝22）D2組（n＝22）D3組（n＝23）對照組（n＝22）D1組（n＝22）D2組（n＝22）D3組（n＝23）術后12 h 30.25 ± 6.12 33.80 ± 6.74 35.87 ± 8.40 38.11 ± 9.18 46.10 ± 9.55 51.48 ± 10.02 53.37 ± 11.25 55.61 ± 13.47 63.15 ± 6.33 67.95 ± 6.40 72.14 ± 7.02 74.34 ± 8.12術后24 h 32.64 ± 10.02 41.92 ± 11.15 42.37 ± 12.84 45.05 ± 13.31 46.36 ± 13.08 53.69 ± 13.54 56.68 ± 14.20 59.57 ± 15.10 63.10 ± 5.92 71.15 ± 6.05 76.32 ± 7.10 78.47 ± 7.45術后48 h 35.40 ± 11.07 46.69 ± 12.24 48.33 ± 12.71 54.47 ± 15.02 ＃48.11 ± 12.96 56.47 ± 13.04 59.14 ± 14.34 66.84 ± 15.26 ＃69.37 ± 6.14 77.82 ± 7.07 83.84 ± 8.66 88.29 ± 9.34 ＃術后72 h 40.02 ± 12.18 53.47 ± 13.27 56.64 ± 15.14 64.14 ± 16.10 ＃52.01 ± 13.34 58.95 ± 13.87 62.44 ± 12.37 70.46 ± 13.35 ＃73.34 ± 6.58 81.18 ± 7.22 84.98 ± 6.50 89.37 ± 7.41 ＃

表3 4組患者血清炎性因子水平比較（s，pg／mL）

表3 4組患者血清炎性因子水平比較（s，pg／mL）

注：與本組 T0時比較， P ＜0.05；與對照組同時點比較，＃P ＜0.05；與 D3組同時點比較， P ＜0.05。表 4同。

指標IL－6 T0T1 IL－10 T2T3T4 40.14 ± 6.12 28.24 ± 5.35 ＃24.17 ± 4.60 ＃22.68 ± 4.14 ＃28.83 ± 7.15 34.35 ± 7.03 ＃38.84 ± 7.51 ＃50.15 ± 7.67 ＃組別對照組（n＝22）D1組（n＝22）D2組（n＝22）D3組（n＝23）對照組（n＝22）D1組（n＝22）D2組（n＝22）D3組（n＝23）18.12 ± 4.05 18.07 ± 4.33 17.96 ± 5.02 18.20 ± 5.14 16.15 ± 4.20 16.34 ± 4.15 16.95 ± 4.67 17.03 ± 4.55 27.43 ± 5.39 23.10 ± 4.82 ＃20.12 ± 4.11＃19.03 ± 4.05＃19.02 ± 5.28 20.24 ± 5.34 21.12 ± 5.86 22.07 ± 6.02 39.12 ± 6.40 30.15 ± 6.14 ＃24.61 ± 4.54 ＃22.23 ± 4.17 ＃22.04 ± 5.17 25.50 ± 5.93 28.84 ± 6.01 ＃30.10 ± 6.22 ＃45.02 ± 6.82 34.21 ± 7.01 ＃27.28 ± 6.46 ＃25.02 ± 5.33 ＃27.73 ± 6.81 30.86 ± 6.24 ＃33.37 ± 6.92 ＃40.05 ± 6.67 ＃

表4 4組患者氧化應激反應指標比較（s）

表4 4組患者氧化應激反應指標比較（s）

指標SOD（U ／mL）T0T1 MDA（nmol／mL）組別對照組（n＝22）D1組（n＝22）D2組（n＝22）D3組（n＝23）對照組（n＝22）D1組（n＝22）D2組（n＝22）D3組（n＝23）210.48 ± 14.25 212.39 ± 15.04 208.59 ± 14.33 209.45 ± 15.61 18.14 ± 3.35 18.20 ± 3.67 18.34 ± 4.02 18.19 ± 3.85 T2T3T4 171.12 ± 15.48 180.35 ± 15.64 192.47 ± 16.03 204.61 ± 16.81＃24.87 ± 4.15 22.28 ± 4.03 21.03 ± 3.95 19.27 ± 3.56＃150.43 ± 12.24 170.45 ± 13.31 ＃178.89 ± 14.25 ＃192.24 ± 15.54 ＃33.44 ± 5.42 26.19 ± 5.35 ＃23.45 ± 5.01 ＃20.65 ± 4.42＃103.35 ± 12.08 150.47 ± 13.34 ＃155.79 ± 14.21 ＃182.74 ± 15.53 ＃37.42 ± 7.08 28.14 ± 5.65 ＃25.24 ± 4.93 ＃22.12 ± 4.12 ＃154.48 ± 12.04 182.46 ± 12.11 ＃184.65 ± 13.34 ＃193.64 ± 13.85＃44.32 ± 5.85 33.03 ± 5.31 ＃30.15 ± 5.45 ＃23.60 ± 3.75 ＃

本研究結果顯示，D2組及D3組治療方案能改善肺葉切除術患者的肺功能。其中右美托咪定能抑制中性粒細胞聚集，提高機體抗氧化能力，抑制脂質過氧化，從而減輕氧化應激反應；烏司他丁能改善組織灌注和微循環，促進清除氧自由基，減輕細胞缺血－再灌注損傷，減少肺組織損傷，保護肺功能；兩組藥物聯合應用時對單肺通氣有保護作用，且右美托咪定呈劑量依賴性[11－12]。另外，D2組及D3組治療方案能抑制肺葉切除術患者的炎性反應及氧化應激反應。IL－10是抗炎因子，IL－6是致炎因子，手術刺激和單肺通氣能引起IL－10水平下降，IL－6水平升高[13]。右美托咪定能抑制去甲腎上腺素的釋放，減輕創傷應激所致的炎性反應，從而抑制炎性介質的釋放，且具有劑量依賴性[14]。而在急性肺損傷中，氧化應激會引起大量氧自由基的產生，其中毒性最大的是MDA，其能被SOD清除，減輕細胞損傷，兩者血清水平能直觀地反映出肺臟損傷程度[15]。右美托咪定能降低血漿中兒茶酚胺的水平，從而升高通氣／血流比，降低組織氧耗，減輕應激反應，抑制細胞因子和炎性因子的釋放[16]。

綜上所述，右美托咪定負荷量為 1.0 μg／kg 或2.0 μg／kg 靜脈泵注 10 min 后，再以 1.0 μg／（kg·h）或 2.0 μg ／（kg·h）的劑量持續靜脈泵注至術畢并聯合烏司他丁，對肺葉切除術患者具有肺保護作用，可明顯增強肺功能，改善炎性因子及氧化應激因子水平，且安全性好，值得臨床推廣。