湖北地區云南白藥膠囊上市后安全性再評價

徐 松 ，吳星火 ，陸 林 ，葉哲偉 ，王顯勛 ，李蜀豫 ，李明輝 ，姚忠軍 ，余永桂 ，王洪林 ，廉 凱 ，陳秀記 ，胡森懋 ，闕祥勇 ，方向明 ，劉 融 ，田 鵬 ，周宏斌

（1.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院，湖北 武漢 430000； 2.湖北省中山醫院·湖北省第三人民醫院，湖北 武漢 430000； 3.湖北省武漢市第五醫院，湖北 武漢 430000； 4.湖北省十堰市太和醫院，湖北 十堰442000； 5.湖北省十堰市人民醫院，湖北 十堰 442000； 6.湖北省襄陽市中心醫院，湖北 襄陽 442000；7.三峽大學附屬仁和醫院，湖北 宜昌 443000； 8.湖北省武漢市普仁醫院，湖北 武漢 430000； 9.湖北省宜昌市夷陵醫院，湖北 宜昌 443000）

云南白藥是彝族名醫曲煥章于1902年發明創制的中藥配方，現屬國家保密配方，由散劑改良為膠囊劑后服用方便，劑量易掌握[1]。由于云南白藥膠囊同時具有止血、愈傷、抗炎消腫、活血化瘀、止痛等多重藥理功效[2]，故被廣泛應用于各類跌打損傷、骨折、瘀血腫痛、手術出血等病癥[3－5]，用于骨科、外科、消化科、婦科等多科室疾病療效滿意，深受歡迎。本研究中通過收集湖北地區9家醫院2015年6月至2016年12月服用云南白藥膠囊患者的臨床資料，分析期間不良反應的發生時間、臨床表現、轉歸、發生率、發生原因等，綜合評價云南白藥膠囊在這9家醫院使用的安全性，提出合理用藥建議，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

湖北地區9家醫院2015年6月至2016年12月共1 694例患者服用云南白藥膠囊，主要集中在骨科與消化科。以出現不良反應的患者作為重點研究對象，涉及醫院、科室及病例數見表1。

表1 湖北地區9家參研醫院科室及病例數分布（例）

注：武漢協和醫院指華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院，宜昌仁和醫院指三峽大學附屬仁和醫院。 包括肛腸科，下表同。

1.2 方法

采用巢式病例對照研究方法，以集中監測中出現不良反應的患者作為“病例”，以未發生不良反應的患者作為“對照”，收集所有患者的臨床資料及其他特征，進行病例對照研究[6]。由于入組患者病情各不相同，服用云南白藥膠囊的療程由負責該項臨床研究的研究者確定，在服藥期間，需每天記錄不良事件／不良反應的發生情況；用藥結束后第14天進行隨訪，以觀察遲發性不良反應。

2 結果

2.1 患者基本情況

詳見表2。納入患者中，351例來自門診，其余來自住院部；原患疾病 16.21%的患者有，79.88%的患者無，3.91%的患者不詳。

2.2 患者主要病癥與合并用藥分布

表2 服用云南白藥膠囊各科室患者基本情況

患者病癥以跌打損傷最多，其次是瘀血腫痛、軟組織挫傷閉合性骨折，以及手術出血、潰瘍病出血及其他一些出血性疾病，詳見表3。治療期間有合并用藥的病例為1 449例，占85.54%；無合并用藥及合并用藥情況不詳的僅245例，占14.46%，詳見表4。

2.3 不良反應與判定結果

研究期間共收集到不良反應35例，其中骨科25例，婦科5例，外科5例，且嚴重程度均為輕度，未出現中度和重度不良反應。根據我國6級法對不良反應進行判定，11例與云南白藥膠囊可能無關，6例待評價，18例無法評價，詳見表5。根據APS評分法對不良反應進行判定，有1例很可能是不良反應，13例有可能是不良反應，21例不可能是不良反應，詳見表6。不良反應評定專家委員會從中最終判定出13例與云南白藥膠囊“可能有關”的不良反應，均為輕度，末次用藥后14 d隨訪不良反應均消失。詳見表7。這13例不良反應中均有合并用藥。

表5 我國6級法不良反應判定結果（例，n＝35）

表6 APS評分法不良反應判定結果（例，n＝35）

2.4 不良反應發生時間

在13例被認定為與云南白藥膠囊“可能有關”的不良反應中，有4例在用藥24 h內發生，2例在用藥24～48 h內發生，2例在用藥48～72 h內發生，4例在用藥72 h至1周內發生，1例在服藥1～2周內發生，未觀察到服藥2周后發生的不良反應。

2.5 各系統不良反應發生情況

云南白藥膠囊主要不良反應類型為胃腸系統疾病(10例，0.59%），全身性疾病及給藥部位反應(2例，0.12% ），免疫系統疾病（1 例，0.06% ），皮膚及皮下組織類（2例，0.12%）等，均為說明書中已載明的可能出現的不良反應類型。

2.6 不良反應轉歸

13例不良反應中，通過減量服用、停藥或采取其他措施后，12例患者癥狀消失，1例患者癥狀好轉，無1例傷殘或死亡。在收集到的1 694例患者中，云南白藥膠囊有合并用藥的情況下出現不良反應13例，其發生率為 0.898% 。

3 討論

3.1 不良反應發生原因分析

班炳坤等[7]在多年臨床工作中發現了1例口服云南白藥膠囊后出現嚴重過敏樣反應，初步排除該不良反應由原患疾病和其他藥品引起，其不良反應癥狀與云南白藥膠囊藥品說明書中記載相似，故認為可能是云南白藥膠囊中的某種成分導致了過敏樣反應。提示用藥前需充分了解患者的過敏史，并嚴格按藥品說明書的用法用量用藥，超劑量用藥可能會給患者的身體帶來嚴重危害[8]。孫成山[9]報道，酚妥拉明聯合云南白藥膠囊止血作用明顯，臨床效果良好，無明顯不良反應發生，故臨床可以通過聯合用藥提高療效。李長英等[10]分析了1979年至2012年由云南白藥膠囊導致的38例不良反應，其中大多為過敏反應，其原因可能是服藥劑量過大，藥物中的某些成分引起了毒性反應或機體對藥用有效成分發生抗原抗體的排斥反應。從臨床使用整體情況來看，云南白藥膠囊引起的嚴重過敏樣反應極少見。

表7 不良反應評定專家委員會判定結果為“可能相關”患者情況

3.2 合理應用注意事項

云南白藥膠囊藥品說明書中的不良反應為，極少數患者服藥后可能會出現過敏性藥疹、胸悶、心慌、惡心嘔吐、全身奇癢，以及軀干及四肢等部位出現蕁麻疹[11]。與本研究中13例患者發生的不良反應系統疾病一致，未發現嚴重和罕見不良反應。本次監測中胃腸道系統反應（惡心、嘔吐、胃部不適）最多，這提示用藥前應仔細詢問患者的過敏史、用藥史與伴隨疾病，合理用藥是防止不良反應發生的關鍵。發生不良反應的大多數原因是超劑量或短時間內反復使用云南白藥[12]，故必須嚴格遵醫囑或在藥師指導下應用，切不可擅自改變劑量。為提高云南白藥膠囊的應用安全性，建議嚴格按照常規劑量、有限時間內使用，過敏性體質患者（如有青霉素類藥物和磺胺類藥物過敏史者）應慎用或禁用[13－14]。使用云南白藥膠囊曾發生過敏反應的患者應避免再次使用。

本研究中綜合患者的用藥情況并進行隨訪，在1 694例患者中有13例患者發生不良反應，通過減量服用、停藥或采取其他措施后，12例轉歸為消失，1例為好轉。本研究中13例不良反應有不同程度的合并用藥，聯用的不良反應發生率為0.898%，根據國際醫學科學組織委員會（CIOMS）推薦，屬偶見不良反應（發生率為0.1% ～1%）。因此，云南白藥膠囊在本次調研的9家醫院中的使用相對安全。本研究結果提示，要提高臨床用藥的安全意識，應嚴格遵照藥品說明書用藥，需要時可與其他藥物合理聯用，加強患者的用藥指導，防止不良反應發生。