祛毒護腸湯灌腸輔助西藥治療HBV相關慢加急性肝衰竭腸源性內毒素血癥療效觀察

譚崢嶸 徐勇軍 張 清 蔡 露 陳 波

（湖北省宜昌市第二人民醫院，三峽大學第二人民醫院，湖北 宜昌 443000）

腸源性內毒素是乙型肝炎病毒（HBV）相關慢加急性肝衰竭發病基礎及重要表現。已有研究顯示，內毒素血癥可導致肝功能損傷加重，誘導肝門脈高壓及能量代謝障礙，最終形成惡性循環［1］；其中肝衰竭患者腸屏障功能下降及細菌內毒素移位被認為是誘發腸源性內毒素血癥發生的關鍵原因［2］。目前對于HBV相關慢加急性肝衰竭腸源性內毒素血癥治療并無特效治療手段，相關指南推薦采用多種對癥支持干預以控制病情進展和肝功能損傷加重，但總體臨床療效欠佳［3］。近年來多項中醫藥研究顯示，中藥方劑灌腸輔助用于HBV相關慢加急性肝衰竭腸源性內毒素血癥較西醫單用在保護肝臟功能和改善臨床預后方面具有一定優勢［4］。本文旨在觀察祛毒護腸湯灌腸輔助西藥治療HBV相關慢加急性肝衰竭腸源性內毒素血癥療效，為中西醫結合標準療法制定提供更多循證依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標準：符合《肝功能衰竭診治指南（2012年版）》西醫診斷標準［5］；符合中醫瘀毒內蘊證辨證診斷標準［6］；PTA≤40%；血漿內毒素＞0.3 U/mL；年齡≤65歲；方案經倫理委員會批準，且患者及家屬知情同意。2）排除標準：失代償性腹水者；肝性腦病者；其他原因導致慢加急性肝衰竭者；其他重要臟器功能障礙者；血液系統疾病者；精神系統疾病者；妊娠及哺乳期患者。

1.2 臨床資料 選取2015年8月至2018年3月筆者所在醫院收治HBV相關慢加急性肝衰竭腸源性內毒素血癥患者共84例，按隨機數字表法分為對照組與觀察組各42例。對照組男性25例，女性17例；平均年齡（44.58±6.72）歲；乙型病毒性肝炎平均病程（11.87±4.30）年；根據疾病分期早期者20例，中期者18例，晚期者4例。觀察組男性27例，女性15例；平均年齡（44.63±6.74）歲；乙型病毒性肝炎平均病程 （11.80±4.27）年；根據疾病分期早期者22例，中期者17例，晚期者3例。兩組年齡、性別、病程等臨床資料比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。

1.3 治療方法 對照組患者給予西藥單用治療，依據《肝功能衰竭診治指南（2012 版）》［5］采用靜臥休息、維持內環境穩定、營養支持、還原型谷胱甘肽靜滴、乳果糖及益生菌口服等。觀察組患者則在此基礎上加用祛毒護腸湯輔助治療，組方：蒲公英30 g，茯苓20 g，大黃20 g，黃芩 15 g，赤芍 15 g，薏苡仁 15 g，甘草 8 g。藥材加水400 mL煎至150 mL并降溫至37℃左右行直腸滴注，滴注速度為100滴/min，每日2次；滴注時患者擺放左側臥位，排空大便后置入灌腸管，深度10～12 cm，保留藥液60 min。兩組療程均為28 d。

1.4 觀察指標 隨訪記錄28 d內死亡例數，計算百分比；中醫證候評分［7］包括身目黃染、食欲不振、脘悶腹脹、惡心噯氣、口干口苦及倦怠乏力，每項總分6分，分值越高提示相關癥狀越嚴重；肝功能指標包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（GOT）及總膽紅素（TBil），炎性細胞因子指標包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8），檢測儀器均采用瑞士羅氏Cobas C300型全自動生化分析儀；腸黏膜通透性指標包括D-乳酸、二胺氧化酶（DAO）及尿L/M，其中D-乳酸和DAO檢測采用免疫比濁法，尿L/M檢測采用液相色譜法。

1.5 療效標準 依據 《消化內科中西醫結合診療手冊》［7］擬定。顯效：中醫證候評分減分率≥75%，腹水消失，且無肝性腦病。有效：中醫證候評分減分率≥50%，且<75%，腹水及肝性腦病均分級減輕。無效：未達上述標準。

1.6 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。計數資料以例數和百分率表示，采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組近期療效比較 見表1。觀察組近期療效總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組近期療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫證候評分比較 見表2。兩組治療前中醫證候評分比較，差別不大（P>0.05）。經治療28 d后，兩組中醫證候評分較治療前均降低（均P＜0.05），且觀察組中醫證候評分均低于對照組 （均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫證候評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫證候評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后28 d比較，△P＜0.05。下同

組別 時間身目黃染 食欲不振 脘悶腹脹惡心噯氣口干口苦 倦怠乏力觀察組 治療前（n＝4 2）治療后 2 8 d對照組 治療前4.4 8±1.0 2 4.3 0±0.9 1 4.2 5±0.9 5 1.1 2±0.2 7*△ 1.0 0±0.2 0*△ 1.1 6±0.1 8*△4.5 4±1.0 5 4.4 7±0.9 4 4.4 0±0.9 8 4.0 6±0.8 2 1.0 5±0.2 0*△4.1 2±0.8 4 4.0 9±0.8 3 4.1 8±0.8 5 1.1 0±0.1 9*△ 1.1 7±0.1 8*△4.2 0±0.8 7 4.2 6±0.8 1（n＝4 2）治療后 2 8 d 1.9 1±0.5 6*1.6 6±0.3 9*1.7 8±0.3 6*1.7 6±0.3 8*1.8 1±0.3 6* 1.8 3±0.4 0*

2.3 兩組治療前后肝功能指標水平比較 見表3。經治療28 d后，兩組ALT、AST及TBil水平較治療前均顯著降低（均P＜0.05），且觀察組 ALT、AST 及 TBil水平均低于對照組（均P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后炎性細胞因子水平比較 見表4。經治療28 d后，兩組炎性細胞因子水平TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8水平較治療前均顯著降低 （均P＜0.05），且觀察組TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8水平均低于對照組（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后肝功能指標水平比較（±s）

表3 兩組治療前后肝功能指標水平比較（±s）

組 別 時 間 T B i l（μ m o l/L）A L T（U/L） A S T（U/L）觀察組 治療前 1 8 4.7 8±2 9.7 6（n＝4 2） 治療后 2 8 d 3 2.8 7±5.0 6*△對照組 治療前 1 8 2.2 9±2 8.6 0 1 2 7.9 5±1 5.3 7 2 0 5.7 5±3 9.3 0 3 0.4 2±4.7 7*△ 3 3.8 8±6.1 4*△1 2 9.8 6±1 5.9 4 2 0 2.4 4±3 8.4 8（n＝4 2）治療后 2 8 d 5 8.2 5±9.8 4*5 5.0 2±7.5 9* 5 9.6 7±1 1.3 0*

表4 兩組治療前后炎性細胞因子水平比較（mmol/L，±s）

表4 兩組治療前后炎性細胞因子水平比較（mmol/L，±s）

組別 時間T N F-α I L-1 I L-6 I L-8觀察組 治療前（n＝4 2）治療后 2 8 d對照組 治療前2 6.4 5±5.6 2 9.5 2±1.6 4 2 5.0 5±5.0 6 8 3 2.6 4±1 3 3.9 3 6.1 7±1.0 9*△ 3.5 7±0.7 6*△ 4.4 8±0.9 1*△ 2 7 2.3 1±4 0.4 1*△2 6.2 9±5.5 8 9.4 4±1.6 1 2 4.9 5±5.0 2 8 3 8.9 0±1 3 5.4 7（n＝4 2）治療后 2 8 d 1 0.5 2±1.8 2*4.7 0±0.9 9* 6.1 3±1.2 3* 3 4 5.7 5±5 7.6 3*

2.5 兩組治療前后腸黏膜通透性指標水平比較 見表5。經治療28 d后，兩組D-乳酸、DAO及尿L/M水平較治療前均顯著降低（均P＜0.05），且觀察組D-乳酸、DAO及尿L/M水平均低于對照組（均P＜0.05）。

表5 兩組治療前后腸黏膜通透性指標水平比較（±s）

表5 兩組治療前后腸黏膜通透性指標水平比較（±s）

組別 時間 尿L/M D-乳酸（U/m L） D A O（U/m L）觀察組 治療前 0.7 0±0.1 0（n＝4 2） 治療后 2 8 d 0.3 0±0.0 5*△對照組 治療前 0.7 4±0.1 2 0.2 1±0.0 5 6.2 6±1.1 8 0.0 9±0.0 1*△ 4.0 6±0.5 5*△0.2 3±0.0 5 6.2 1±1.1 5（n＝4 2） 治療后 2 8 d 0.4 8±0.0 7*0.1 4±0.0 3* 4.9 3±0.8 9*

2.6 兩組死亡率比較 觀察組28 d內死亡率為4.76%（2/42），低于對照組的 19.05%（8/42）（P＜0.05）。

3 討 論

慢加急性肝衰竭是臨床常見肝衰竭類型之一，其中乙肝病毒感染加重是其主要誘發原因［8］。HBV相關慢加急性肝衰竭腸源性內毒素血癥患者可見肝實質細胞大量壞死，肝功能顯著下降，無法進行有效內毒素代謝而入血導致病情加重；同時入血內毒素還能夠進一步刺激多種細胞合成分泌炎性細胞因子，導致惡性循環形成［9］。目前醫學界對于HBV相關慢加急性肝衰竭腸源性內毒素血癥病情發生發展機制還未完全闡明。目前學界認為患者炎癥細胞因子過量釋放誘導腸黏膜通透性及屏障功能異常在該病進展過程中發揮著重要作用；因腸黏膜通透性改變導致體內乳果糖吸收量增加，而甘露醇未見明顯改變，故尿L/M可用于評價腸黏膜通透性及損傷程度［10］；而D-乳酸主要由腸道固有細菌合成，腸道屏障功能損傷時可刺激細菌大量合成D-乳酸入血［11］；同時腸黏膜細胞脫落還可增加DAO入血及淋巴管量，兩者水平亦可用于腸黏膜屏障功能及修復效果的評價［12］。

西醫對于HBV相關慢加急性肝衰竭腸源性內毒素血癥患者多通過靜臥休息、維持內環境穩定、營養支持、還原型谷胱甘肽靜滴、乳果糖及益生菌口服等對癥干預進行治療；其中乳果糖屬于小腸分解吸收效果較差的雙糖，在腸道內可被相關細菌分解，進而與氨和其他氮毒性物質結合排出腸道；同時其還具有促進腸道病原菌排出，保證腸黏膜完整性及降低入血內毒素量等多種作用；但大量臨床報道顯示，該方案總體病情控制有效率僅為50%～70%，且長時間應用后不良反應嚴重，還易造成腸道酸堿平衡失調［13］。

中醫學認為HBV相關慢加急性肝衰竭腸源性內毒素血癥發病根本為脾氣虧虛，由此引起運化失常，濕邪蘊停，兼之外感毒邪，內外搏結而發病［14］；同時因外來濕毒內侵與內濕相合加重脾困之證，久之則致肝失疏泄，郁滯乘脾，最終形成惡性循環［15］。故中醫治療該病將健脾祛濕、解毒護腸放在首位；本研究所用祛毒護腸湯組分中，蒲公英解毒散結，茯苓健脾利濕，大黃清腸涼血，黃芩涼血解毒，赤芍清熱散瘀，薏苡仁清熱祛濕，而甘草則調和諸藥以共奏健脾氣、祛腸毒及涼血熱之功效。現代藥理學研究顯示，茯苓多糖可有效改善肝實質細胞代謝，降低腸黏膜血管通透性和內毒素吸收量［16］；黃芩能夠顯著增強肝臟組織對于內毒素滅活效應，拮抗腸道病原菌繁殖［17］；而蒲公英則具有促進腸黏膜修復，抑制炎性細胞因子釋放及改善消化道黏膜屏障功能等多種作用［18］。

本研究結果中，觀察組近期療效總有效率90.48%優于對照組的76.19%。觀察組28 d內死亡率為4.76%，低于對照組的19.05%。經治療28 d后，兩組中醫證候評 分 、ALT、GOT、TBil、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 水 平D-乳酸、DAO及尿L/M水平與治療前比較，均顯著降低；且觀察組各指標均低于對照組。結果提示中藥灌腸用于HBV相關慢加急性肝衰竭腸源性內毒素血癥治療有助于降低死亡風險，改善肝功能及抑制機體炎癥反應水平；祛毒護腸湯灌腸可有效改善腸黏膜通透性及屏障功能，筆者認為這可能是該方案臨床療效更佳的關鍵機制所在。

綜上所述，祛毒護腸湯灌腸輔助西藥治療HBV相關慢加急性肝衰竭腸源性內毒素血癥可顯著控制病情進展，降低死亡風險，減輕肝臟功能損傷，降低炎性細胞因子釋放，并有助于改善腸道黏膜屏障功能。