程序性死亡受體1抑制劑治療晚期惡性腫瘤的臨床觀察

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(1.涿州市醫院放療科，河北 涿州 072750；2. 解放軍總醫院第一附屬醫院腫瘤一科，北京 100048)

程序性死亡受體1(programmed death receptor-1，PD-1)主要表達于活化的T細胞上，是一種抑制性受體，與其配體PD-L1結合，可顯著抑制T細胞的活化和增值，并調節細胞因子的表達和分泌。PD-L1則廣泛表達于多種免疫細胞、上皮細胞、腫瘤細胞上。多種人類腫瘤細胞大量表達的PD-L1分子與患者臨床病理特征及預后緊密聯系。腫瘤細胞通過高表達PD-L1，與T細胞上的受體PD-1結合，傳遞負調控信號，導致腫瘤抗原特異性T細胞的誘導凋亡和免疫無能，使腫瘤細胞逃逸機體的免疫監控和殺傷[1]。目前美國FDA批準的PD-1抑制劑有Nivolumab和Pembrolizumab[2-3]。PD-1抑制劑已經在多種類型的腫瘤患者中獲得較好的療效[4-10]。本研究回顧性觀察30例采用PD-1抑制劑治療的晚期腫瘤患者，分析其臨床療效和不良反應。

1 資料與方法

1.1臨床資料入組2015年7月至2017年12月解放軍總醫院第一附屬醫院使用PD-1抑制劑(Pembrolizumab、Nivolumab)治療的晚期惡性腫瘤患者30例，其中霍奇金淋巴瘤8例、彌漫大B細胞淋巴瘤1例、肺癌14例、濾泡樹突狀細胞肉瘤1例、卵巢癌1例、食管癌1例、胃癌1例、膽管癌1例、腎癌1例；男20例，女10例；年齡13～88歲；PD-1抑制劑一線治療5例，二線治療7例，三線及以上治療18例；25例為單獨應用PD-1抑制劑，5例聯合化療。所有患者至少具有一個可客觀評價病灶。

1.2治療方法所有患者均接受PD-1抑制劑(Pembrolizumab、Nivolumab)靜脈滴注治療，持續用藥至出現腫瘤進展或不可耐受的不良反應，治療2周期(Pembrolizumab)或3周期(Nivolumab)后進行療效及不良反應評價，直至出現疾病進展或不可耐受的不良反應。

1.3評價標準根據RECIST實體腫瘤標準評價近期療效，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。以完全緩解+部分緩解計算有效率，以完全緩解+部分緩解+疾病穩定計算疾病控制率。疾病無進展生存時間是指患者接受該方案治療時至疾病進展或發生因為任何原因的死亡之間的時間。不良反應根據化療藥物不良反應分度標準進行評價。

1.4統計學處理采用SPSS 22.0進行統計分析，計數資料比較用Fisher確切概率法，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1近期療效所有患者使用PD-1抑制劑2周期(Pembrolizumab)或3周期(Nivolumab)后首次評價，完全緩解0例，部分緩解10例，疾病穩定8例，疾病進展12例，有效率為33.3%(10/30)，疾病控制率為60.0%(18/30)。淋巴瘤亞組有效率66.7%，疾病控制率88.9%。肺癌亞組有效率28.6%，疾病控制率57.1%。見表1。

表1 30例患者的近期療效 n(%)

2.2疾病無進展生存時間截止2017年12月30日隨訪結束，18例患者出現疾病無進展生存時間終點事件，14例出現總生存時間終點事件，中位疾病無進展生存時間為102 d。淋巴瘤亞組中位疾病無進展生存時間為320 d。肺癌亞組中位疾病無進展生存時間為84 d。

2.3不良反應全組不良反應發生率53.3%，其中Ⅰ、Ⅱ度占90.9%，Ⅲ、Ⅳ度占9.1%。見表2。

表2 不良反應 n(%)

3 討論

PD-1和PD-L1免疫療法是通過藥物阻斷PD-1、PD-L1通路，激活人體自身的免疫系統攻擊腫瘤細胞，雖然獲批治療的惡性腫瘤較多，但在不同類型的腫瘤患者中實際療效存在差異。一項Ⅲ期臨床試驗，試驗對象為305例局部晚期非小細胞肺癌，且PD-L1表達≥50%，沒有EGFR或ALK基因突變，比較PD-1抗體組與化療組的疾病無進展生存時間和總生存時間，結果顯示，在KEYNOTE-024研究中，一線應用Pembrolizumab較化療組具有更好的疾病無進展生存時間和總生存時間，以及更輕的不良反應[11]。目前國外的臨床試驗表明，對于沒有表皮生長因子受體及ALK基因突變的晚期非小細胞肺癌患者，PD-1抑制劑推薦為一線治療，效果優于化療。對于晚期肺癌患者，無論有無PD-L1表達，都可以嘗試PD-1抑制劑治療。

PD-1抑制劑治療霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤或濾泡淋巴瘤的療效良好，但是作用機制不同。小劑量PD-1抑制劑可誘導某些淋巴瘤亞型的緩解?；羝娼鹆馨土龅膼盒约毎ǔ２槐磉_PD-1，但是有報道顯示PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞療效較好[12-13]。

有研究[14]報道259位晚期胃癌患者，二線、三線，甚至四線，單藥使用PD-1抑制劑(Pembrolizumab)，有效率11.2%，疾病控制率17.0%。其中PD-L1表達陽性患者的有效率高達15.5%，而PD-L1表達陰性患者的有效率只有5.5%。PD-1抑制劑在膀胱癌中也取得了可觀的成績。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗表明PD-1抑制劑在不適合使用含順鉑化療的晚期患者中發揮著重要作用[4]。

本研究30例晚期惡性腫瘤患者中，有效率33.3%，疾病控制率60.0%，中位疾病無進展生存時間為102 d。其中淋巴瘤亞組有效率為66.7%，疾病控制率為88.9%。肺癌亞組有效率為28.6%，疾病控制率為57.1%。肺癌亞組14例患者中4例使用PD-1治療后部分緩解，均是與化療聯合治療，另肺癌亞組PD-L1表達陽性患者有效率為55.6%(5/9)。有研究表明在未經挑選的晚期患者中，單獨使用PD-1抑制劑，有效率10%～30%。本研究整體有效率尚可，考慮與本研究中淋巴瘤及肺癌病例數較多有關，且肺癌患者一部分檢測PD-L1作為治療篩選條件。雖然有些類型的惡性腫瘤疾病控制率偏低，但PD-1抑制劑對絕大多數腫瘤都可以嘗試使用。為了進一步提高有效率，聯合治療是趨勢。

由于不同腫瘤對PD-1抑制劑治療的有效率差異較大，篩選適合治療的病例顯得尤為重要，研究表明有4種情況使患者更加適合使用PD-1抑制劑：1)患者的PD-L1表達程度高：PD-L1陽性病例比PD-L1陰性病例具有更好的反應率，陽性病例反應率約是陰性病例的1.5～3倍(因腫瘤類型、治療方案的不同而不同)。多項關于PD-L1檢測的臨床試驗表明，PD-L1表達水平對預測免疫治療在非小細胞肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等多瘤種的療效上都起到重要作用[1, 5, 12, 14]；2)腫瘤突變負荷：在2017年世界肺癌大會上公布的一項研究顯示：211例患者有腫瘤突變負荷，其中高突變負荷患者當中，Nivolumab單用的總應答率為21%，聯用(與Yervoy聯用)應答率為46%。而在中、低突變負荷的患者中，Nivolumab單用1 a總生存率只有26%、22%。不過，結直腸癌是一個例外，結直腸癌具有較高的腫瘤突變負荷，卻對免疫療法的總體應答較低[15-17]；3)dMMR/MSI-H類型的實體瘤患者：5項多中心單臂研究，共有149例dMMR/MSI-H腫瘤患者參與。這些患者一共有15種不同類型的實體瘤：小細胞肺癌、胰腺癌、胃癌、膽管癌、子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、結直腸癌等。患者有效率為39.6%，48例患者獲得部分緩解，11例患者獲得完全緩解，其中緩解時間達到半年以上的患者超過了78%。在90位結直腸癌患者中，患者緩解率為36%，其他14種不同惡性腫瘤患者(n=59例)總體緩解率為46.5%[18-19]；4)曾接受過放療的患者：放療會活化免疫系統中與免疫治療耐藥相關的關鍵部分，很多腫瘤細胞并不表達MHC-I分子、或表達水平較低，而放療可以上調這類分子以及腫瘤相關抗原的表達。放療聯合不同形式的免疫治療如PD-1抑制劑可以起到改善腫瘤局部控制、并誘導產生具有記憶功能的特異性抗腫瘤免疫效果。進行過顱腦外照射的患者，其6個月疾病無進展生存率為54%，而未行顱腦外照射患者的這一比例僅為21%[20]。

PD-1抑制劑的不良反應相比于傳統放化療要小得多，嚴重不良反應的發生率降低一半甚至更多。并不是說PD-1抑制劑就毫無風險，大約5%～10%的患者，會出現嚴重的免疫相關的炎癥反應：免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者會出現垂體炎和甲狀腺減退癥。對于不同部位的免疫相關毒性的出現似乎有規律可循，皮膚毒性通常用藥后2～3周開始出現，胃腸道毒性通常用藥后5周左右出現，肝臟和內分泌毒性通常用藥后6周左右出現上述免疫性炎癥，如果發現不及時，處理不到位，偶爾發生致命的事故[21-22]。本研究中有1例關節炎及1例間質性肺炎出現Ⅲ度不良反應，給予激素治療后癥狀改善，其中發生間質性肺炎的患者終止治療，發生關節炎的患者使用激素后繼續PD-1抑制劑治療。另有1例小細胞肺癌的患者使用PD-1抑制劑4周期后出現食管-氣管瘺，行食道支架后繼續PD-1治療，但后期因反復肺部感染、呼吸功能衰竭而死亡。

PD-1抑制劑治療晚期惡性腫瘤有一定療效，但在不同類型的腫瘤中療效存在差異，淋巴瘤患者療效最優，由于病例數較少，可能存在主觀選擇偏倚及其他混雜因素。盡管其耐受性良好，嚴重不良反應少見，但因其阻斷免疫抑制通路的同時，可累及絕大多數正常組織，引起免疫相關不良反應多且復雜，對于臨床醫師而言應該提高警惕，不僅僅關注抗腫瘤療效，對不良反應，也要予以重視，做到早診斷早治療，降低危險，改善預后。