經肝動脈化療栓塞術聯合RFA對大肝癌血清炎癥因子、免疫功能的影響及療效分析

，， ，

(湖南省中醫藥研究院附屬醫院，湖南 長沙 410006)

肝癌在我國較為常見和多發，目前肝癌切除術仍是治療的首選，但有60%～80%的患者因腫瘤多發、腫瘤巨大或合并肝硬化而無法手術切除。對于不能手術切除的肝癌，首選方法為經肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，但遠期效果并不理想，研究指出[1]，TACE聯合經皮射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)能使直徑≥5 cm的大肝癌患者預后有效改善，但存在一定爭議。本研究通過對2015年3月至2018年3月期間我院收治的大肝癌患者臨床資料進行分析，探討大肝癌采取TACE聯合RFA治療的臨床療效及對血清炎癥因子、免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年3月至2018年3月我院收治的大肝癌患者60例。納入標準：1)患者均經血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、影像學檢查(B超、MRI、CT及肝動脈造影)診斷為中晚期肝細胞癌；2)患者一般狀況良好，KPS評分不低于70分；3)肝功能Child-Pugh分級為A或B級；4)未發現肝外轉移，無腹水、黃疸；5)無TACE或RFA治療禁忌；6)不伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)；7)不能手術或不愿接受手術治療；8)患者均知情同意，并經醫院倫理委員會批準。將入選者根據治療方式不同分為對照組(n=30)與觀察組(n=30)。觀察組中，男16例，女14例，年齡35～72(48.5±5.3)歲；對照組中，男17例，女13例，年齡34～73(48.6±4.5)歲。2組大肝癌患者年齡、性別等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法2組均行TACE治療，采用Seldinger法穿刺股動脈，于肝總動脈、肝左右動脈及肝固有動脈處超選擇性置入導管，行動脈造影，確定腫瘤供血動脈后，將化療藥物和栓塞劑注入。選擇奧沙利鉑(130 mg·m-2)、5-Fu(500 mg·m-2)。采用超液態碘化油，根據癌灶大小選擇合適劑量的吡柔比星混懸液和碘化油，必要時可用明膠海綿對血管作進一步栓塞。2組均間隔1～2個月進行一次TACE治療，治療1～3次。觀察組在TACE治療2～4周后行RFA治療，采用LDRF120S多極RFA儀，予以局麻，在CT或B超引導下，選擇穿刺點及穿刺途徑，對治療程序進行設定，根據腫瘤大小、位置、形態等對RFA參數進行調整，采用距表皮由遠及近的原則，采用多針重疊、多次疊加的消融方法，消融應將腫瘤及超過病灶區0.5～1.0 cm的區域完全覆蓋。

1.3觀察指標術后1個月時采用CT或MRI對瘤體大小進行檢測。采用mRECIST標準，將近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)。以CR+SD+PR計算疾病控制率[2]。于治療前、治療后1個月清晨患者空腹狀態下抽取2 mL外周靜脈血，外周血CD3+、CD4+/CD8+通過酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測。應用雙抗體夾心ELISA測定降鈣素原(procalcitonin，PCT)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)水平，C反應蛋白(C-reactive protein， CRP)采用散射免疫比濁法測定。

2 結果

2.12組近期療效比較觀察組疾病控制率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較

2.22組血清炎癥因子水平比較治療后，觀察組各項炎癥因子水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組血清炎癥因子水平比較

2.32組免疫功能指標比較治療后，觀察組CD3+、CD4+/CD8+水平均有效改善，且優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組免疫功能指標比較

3 討論

對于中晚期肝癌患者，臨床目前多采取以TACE為主的綜合療法治療。TACE主要是于腫瘤的供血動脈內注入化療藥物及栓塞劑，使腫瘤細胞發生缺血缺氧，進而導致細胞凋亡壞死。但大肝癌患者由于腫瘤供血動脈比較復雜，瘤體較大，單純TACE治療腫瘤壞死率較低，一般腫瘤完全壞死率僅為1.5%～5.5%，同時，TACE能促使病灶周邊形成側支循環，從而導致TACE術后原位復發。RFA是一種熱消融技術，其治療效果取決于交變電流的持續時間及強度，且是一種非電離輻射，對人體無危害，在B超或CT引導下，將電極放置于病灶內，通過其發出的高頻對病灶進行等離子震蕩，離子間相互摩擦和碰撞可使組織局部溫度達60 ℃，使腫瘤細胞發生凝固性壞死，另外其還能切斷腫瘤血供，從而阻斷腫瘤轉移，適用于直徑<4 cm的腫瘤，對于小肝癌療效接近于手術切除，而對于直徑≥4 cm的肝癌療效較差，腫瘤殘存率較高。

近年來，諸多研究[3]顯示，TACE與RFA聯合治療原發性肝癌具有協同增效作用，主要與以下幾點因素有關：1)TACE使腫瘤的供血血管減少和閉塞，減少RFA治療中血流的冷卻效應，使RFA時腫瘤的壞死范圍增加，且TACE后腫瘤組織容易形成包膜，使RFA治療中熱量主要集中于腫瘤區域，不易向外腫瘤外彌散，使腫瘤徹底滅活率提高；2)RFA時的熱效應使腫瘤組織對化療藥物的敏感性增加，增強化療藥物對腫瘤的殺傷性；3)TACE可標記并治療RFA治療范圍以外的衛星病灶，彌補后者治療范圍局限的缺陷。對于介入治療的腫瘤組織，若MRI檢查仍有腫瘤存活或碘油沉積不密實，則可加用RFA治療，RFA可使殘留腫瘤組織進一步壞死，對于血供少的腫瘤組織，聯合RFA治療可提高臨床療效。針對中晚期肝癌，且癌灶≥5 cm者，可先行TACE治療，在腫瘤縮小、部分壞死后，再行RFA治療，能提高腫瘤徹底壞死率。研究[4]顯示，TACE聯合RFA治療腫瘤完全壞死率較RFA或TACE單一治療組明顯要高。本研究結果顯示，觀察組疾病控制率顯著高于對照組(P<0.05)；治療后，觀察組CD3+、CD4+/CD8+水平均有效改善，且優于對照組(P<0.05)。可見TACE聯合RFA治療，能顯著改善機體免疫功能，考慮原因為以下幾點：1)腫瘤細胞被殺死后，腫瘤細胞負荷減少，從而減少其免疫抑制因子的產生，使免疫功能得到改善；2)RFA術后局部免疫原性提高，增加抗腫瘤效應細胞浸潤，從而改善免疫功能。研究[5-7]發現，炎癥因子在肝癌的發生、發展中起重要作用，其中CRP、PCT與肝癌的發生風險呈顯著相關，而TNF-α是誘導上皮間質角化的主要因子，可促使腫瘤細胞的侵襲，其水平的升高往往預示著腫瘤預后不良。本研究結果還顯示，相比于對照組，觀察組患者的血清炎癥因子顯著降低，提示TACE聯合RFA治療能有效抑制機體內炎癥因子的釋放，從而促進病情的改善。

綜上所述，采取TACE聯合RFA治療大肝癌可提高療效，改善機體免疫功能及機體炎癥反應，具有臨床推廣價值。