克唑替尼治療復發難治間變性淋巴瘤激酶陽性間變大細胞淋巴瘤

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(鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)陽性間變大細胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的2%～5%，在兒童T細胞淋巴瘤中發病率最高，在成人中居第3位。該病典型的免疫表型：CD30陽性，ALK陽性(60%～85%病例)，EMA陽性，CD45陽性，TIA陽性。85%患者伴有t (2;5) (p23;q35)易位，形成NPM-ALK融合基因[1-2]。ALK陽性間變大細胞淋巴瘤較ALK陰性緩解率高，發病年齡較小，多小于30歲，大多數對常規化療反應較好，預后較好，5 a生存率為70%～80%[3]；但有部分患者對化療無反應，復發率高達30%。復發難治ALK陽性間變大細胞淋巴瘤預后較差，接受異基因造血干細胞移植的ALK陽性間變大細胞淋巴瘤的5 a生存率僅為55%，應用苯妥昔單抗治療的完全緩解率為57%，中位疾病無進展生存時間僅為14.6個月[4]。

克唑替尼是MET/ALK雙重抑制劑，是酪氨酸激酶受體抑制劑家族中一員，其最具代表性的是伊馬替尼，也是第1代的ALK抑制劑，2011年克唑替尼被美國FDA批準用于有EML4-ALK融合基因的非小細胞肺癌患者[5]。美國NCCN指南推薦克唑替尼治療復發難治ALK陽性間變大細胞淋巴瘤，目前國際上仍處于IIT期臨床試驗中，本文報道3例，并總結報道過的病例的療效。

1 資料與方法

病例1，男，19歲，1 a余前診斷為：1)非霍奇金淋巴瘤-間變性大細胞淋巴瘤(ALK陽性)，Ann Arbor Ⅳ期(侵犯頸部、腋窩、腹股溝、縱隔、肺門淋巴結、脾臟)，IPI評分3分，高危；2)嗜血細胞綜合征，應用HLA-2004方案后嗜血細胞綜合征得到有效控制，予以CHOPE方案治療6周期，2、4周期復查評價均為部分緩解，6周期后復查疾病進展提示骨髓侵犯，予以GDPT方案2周期治療疾病未得到有效控制，后予以單藥口服克唑替尼250 mg bid，1個月后達完全緩解。

病例2，女，80歲，9個月前診斷為非霍奇金淋巴瘤-間變性大細胞淋巴瘤(ALK陽性)，Ann Arbor Ⅳ期(侵犯右側頂葉及左側頂枕葉、腹腔淋巴結、右側大收肌)，IPI評分4分，高危，入院時意識模糊，考慮患者年齡問題，予以中樞淋巴瘤治療方案(福莫司汀+地塞米松+替莫唑胺)治療2周期后行放療，2周期療效評估為部分緩解,后口服單藥克唑替尼250 mg bid，16 d后神志恢復，臨床癥狀明顯減輕。

病例3，男，34歲，9個月前診斷為非霍奇金淋巴瘤-間變性大細胞淋巴瘤(ALK陽性)，Ann Arbor Ⅳ期(侵犯縱隔、腹腔、腹膜后淋巴結、右半小腸及軟組織)，IPI評分3分。由于腸道侵犯，予以CHOP方案治療4周期，后因出現消化道大出血停止化療，穩定好轉后予以克唑替尼250 mg bid口服治療，但臨床癥狀沒有改善，口服用藥后第19天死于疾病持續進展導致的全身多功能臟器衰竭。見圖3。

圖1 病例3克唑替尼治療前的影像學圖像

2 討論

伊馬替尼在慢性髓細胞白血病中的應用為靶向精準治療打開了大門。從費城染色體的發現到伊馬替尼的應用歷時40 a，從NPM-ALK融合基因的發現到克唑替尼的應用僅耗時15 a[2]。自發現t(2;5)染色體易位導致NPM-ALK表達參與間變大細胞淋巴瘤發病機制以來，NPM-ALK抑制劑在ALK陽性間變大細胞淋巴瘤治療中得到應用[1,6]。第1個臨床批準的靶向ALK藥物就是克唑替尼，其被美國FDA批準用于ALK陽性非小細胞肺癌[7]。克唑替尼對NPM-ALK陽性間變大細胞淋巴瘤治療具有巨大的治療潛力，可通過下調主要致癌蛋白和誘導侵襲性淋巴瘤細胞凋亡發揮抗腫瘤作用[8]。應用克唑替尼成功治療ALK陽性間變大細胞淋巴瘤已在兒童患者中報道，用于成人ALK陽性間變大細胞淋巴瘤仍在IIT期臨床試驗中[9]。

病例1提示復發難治ALK陽性間變大細胞淋巴瘤患者即使有骨髓侵犯、合并嗜血細胞綜合征仍可從克唑替尼治療中獲益；病例2提示克唑替尼可通過血腦屏障緩解腦部侵侵犯患者的臨床癥狀。而克唑替尼是否可以通過早期應用來提高療效，當克唑替尼單藥療效不佳時是否可以與其他化療藥物聯合應用來提高療效，仍需更多的臨床試驗數據支持。

即使既往經過很多治療，對克唑替尼仍具有高反應性，且在最初幾個月未復發者可獲得長期生存獲益[10]。克唑替尼治療復發難治ALK陽性間變大細胞淋巴瘤患者特征及療效評價見表1。完全緩解率高達93.8%，2 a總生存率和2 a疾病無進展生存率均為68.7%(圖2)。目前還需要進一步的研究招募更多患者來評估5 a的總生存率和疾病無進展生存率。

表1 克唑替尼治療復發難治ALK陽性間變大細胞淋巴瘤患者特征及療效評價[10-13]

圖2 復發難治ALK陽性間變大細胞淋巴瘤患者應用克唑替尼的總生存曲線(上)和疾病無進展生存曲線(下)

克唑替尼停藥后疾病可能快速復發[12]，但有報道ALK的增加會殺死細胞，間斷給藥而不是連續給藥可能會達到對體內耐藥腫瘤的長期控制[5],因此NPM-ALK的意義及克唑替尼應用仍需進一步研究。克唑替尼不僅可以作為造血干細胞移植的橋接治療，也可作為移植后維持治療，可達長期緩解[13]。克唑替尼最常見的不良反應為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘，但均較輕，且溫和、可逆[3,14]，與臨床觀察相符。

獲得性耐藥在長期治療后不可避免，并導致腫瘤進展和復發。間變大細胞淋巴瘤患者在ALK抑制劑治療過程中被觀察到有ALK酪氨酸激酶域的激活突變[15-16]。耐藥機制較為復雜，包括ALK激酶域突變、ALK基因融合、ALK的拷貝數增加、其他致癌基因的作用等[17]。針對耐藥問題可以嘗試使用第2代ALK抑制劑或其他靶點的靶向藥，研究指出克唑替尼與苯妥昔單抗可能沒有交叉耐藥[18]。聯合使用去甲基化藥物可能對復發難治的ALK陽性間變大細胞淋巴瘤患者有利[19]。過量的NPM-ALK激活對腫瘤細胞有毒性，一些報道提示間斷使用克唑替尼而不是持續給藥可能對產生耐藥性的細胞具有一定的療效[20-21]。

綜上所述，克唑替尼治療治療復發難治ALK陽性間變大細胞淋巴瘤療效顯著，不良反應輕，但停藥后疾病可能快速復發。克唑替尼不僅可以作為造血干細胞移植的橋接治療，也可作為移植后維持治療，雖然耐藥問題仍是一項重大難題，隨著研究的進一步深入，相信會給ALK陽性間變大細胞淋巴瘤患者帶來更大的希望。