阿帕替尼治療肺多發轉移癌臨床觀察及療效評價方法探討

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(福建醫科大學附屬第一醫院放療科，福建 福州350005)

肺是各種惡性腫瘤遠處轉移的好發部位，大多數肺轉移性腫瘤為多發病灶。主要治療方法有全身化療、放療及手術，系統性全身治療為首選[1]。我院放療科采用抗腫瘤血管生成藥物阿帕替尼治療3例肺多發轉移癌患者，并取得了良好的療效，現結合瑞典Raysearch公司Raystation放療計劃系統對臨床資料分析總結，探討抗腫瘤血管生成藥物治療肺轉移癌的價值及療效評價標準。

1 資料與方法

1.1一般資料入組2016年9月至2018年7月我院收治的經臨床、影像、病理學確診的3例肺多發轉移癌患者，其中男1例，女2例，年齡43～53歲。3例肺多發轉移癌原發病灶分別為右側腹股溝鱗狀細胞癌、直腸癌及頸動脈體瘤。3例患者均應用抗血管生成藥物阿帕替尼治療，所有患者均至少有≥3個可測量的肺部轉移病灶，ECOG評分<2分，無靶向治療禁忌證，預計生存時間>3個月。

1.2治療方法甲磺酸阿帕替尼(商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)250～500 mg·d-1單藥口服治療，出現手足綜合征患者應用尿素軟膏，出現高血壓及蛋白尿均在可控范圍內，未予特殊治療。

1.3臨床療效及評價標準利用瑞典Raysearch公司Raystation放療計劃系統測量肺部轉移灶阿帕替尼治療前后的體積及CT值，計算體積退縮率及CT減低值。腫瘤體積退縮率=(靶向前病灶體積大小-靶向后病灶體積大小)/靶向前病灶體積大小×100%。

2 結果

3例患者共12個可測量病灶。腫瘤大小及退縮率：9個病灶體積呈均逐漸減小趨勢，3個病灶維持穩定，體積退縮率最高達76.19%，平均退縮率為38.05%。空洞及CT值：7個病灶形成空洞，洞壁厚薄不均，12個病灶的CT值均呈下降趨勢，最低下降164 Hu，其中5個病灶低至-200 Hu，CT值平均降低約49 Hu。觀察時間均≥6個月。見表1～3。

3 討論

肺是最易發生惡性腫瘤轉移的器官之一，由于晚期腫瘤患者或經多線藥物化療后的患者身體狀況較差,不能耐受手術及放、化療,因此，尋找其他新的安全有效的療法尤為重要。近些年關于抗腫瘤血管生成藥物的研究越來越多，血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)在血管形成過程起重要作用。阿帕替尼作為一種新型口服小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑,主要通過高效抑制VEGFR-2發揮其抗腫瘤活性[2]。Song等[3]觀察了42例晚期非小細胞肺癌患者，在使用阿帕替尼治療后進行療效評價，其中部分緩解4例，穩定22例，疾病控制率為61.9%，總生存時間和疾病無進展生存時間分別為 6.0和4.2個月，提示阿帕替尼對晚期的肺癌患者有較好的療效,可以開展后續研究。畢金玲等[4]對65例進展期非小細胞肺癌患者隨機、對照試驗，通過觀察多西他賽組與阿帕替尼治療組療效，發現阿帕替尼不良反應可控,較多西他賽組不良反應發生率顯著降低，證實阿帕替尼具有一定療效的同時其不良反應可耐受。通過觀察本文3例來源不同的肺多發轉移癌患者，發現阿帕替尼治療肺多發轉移癌也是安全有效的。3例患者阿帕替尼治療后癥狀緩解明顯，病灶維持穩定時間較長，均≥6個月，療效顯著。例1和例2運用阿帕替尼500 mg·d-1，雖在治療過程中出現Ⅱ度血壓升高、手足綜合征或輕度蛋白尿，但對癥治療后均可緩解，并且可逆，未見其他明顯不良反應，而例3患者僅使用250 mg·d-1，則未出現明顯不良反應，這進一步證實該藥可重復使用，亦兼具不良反應低、效果持久的特點，值得臨床進一步探索。

表1 例1患者阿帕替尼治療前后肺部6個轉移灶的絕對體積及CT值變化情況

表2 例2患者阿帕替尼治療前后肺部3個轉移灶的絕對體積及CT值變化情況

表3 例3患者阿帕替尼治療前后肺部3個轉移灶的絕對體積及CT值變化情況

對以上3例肺多發轉移癌患者的治療過程中，利用Raystation放療計劃系統對腫瘤治療進行療效評價，發現病灶出現空洞現象，體積及CT值明顯減低，此同本單位前期研究肺癌化療及分子靶向治療后腫瘤體積的變化規律大不相同[5-6]。本研究發現使用抗腫瘤血管生成藥物治療后，因腫瘤外部形態變化不明顯，此時使用實體瘤的療效評價標準RECIST 1.1標準，僅測量病灶的直徑難以準確評價療效，最近的相關研究也顯示該標準的不足[7]。例如本文3例患者中的12個肺轉移病灶，根據RECIST 1.1標準，所有病灶均為疾病穩定，但若按照MASS評價標準[8]，則有7個病灶呈現出有利反應(CT值降低≥40 Hu)，與患者癥狀明顯緩解的表現更為一致。Folio等[9]通過測量轉移性泌尿系統腫瘤患者141個病灶的體積，比較腫瘤體積指標與RECIST 1.1標準中直徑指標對評估療效反應的準確性，發現只有腫瘤體積與總生存時間有統計學相關性，這證實腫瘤體積是評估腫瘤反應和預測總生存時間的有效指標。 Smith等[10]在研究轉移性腎細胞癌患者174個病灶中，通過觀察腫瘤的大小、CT值變化等，納入了尺寸和衰減CT標準，發現較RECIST 1.1標準有更高的反應性。由此可見，CT值也可以作為療效評估的有力指標。

綜上所述，抗血管生成藥物阿帕替尼治療肺多發轉移癌療效肯定，因抗腫瘤血管生成藥物治療后腫瘤的影像學改變具有其特征性，因此，僅僅依據傳統的RECIST 1.1評價標準來評估抗腫瘤血管生成藥物的療效是不足的，本文觀察顯示腫瘤體積及CT值均可用于療效評價，但如何結合腫瘤直徑、體積、CT值以及相關腫瘤指標等共同準確評價抗血管靶向藥物的療效，仍需收集更多的病例數據以進一步研究及探索。