奧司他韋聯合痰熱清注射液治療小兒病毒性肺炎的效果及安全性

連玉菲，劉洪濤，高海祥，高樹卉，閆 莉

病毒性肺炎常見于嬰幼兒，6個月以內嬰兒最為常見，其發生率程逐年上升趨勢[1]。該病以冬春季多發，臨床上常表現為發熱、咳嗽、咳痰、喘息、肺部啰音等癥狀體征，病情遷延不愈，嚴重者可出現酸中毒、心力衰竭、休克、呼吸衰竭，嚴重威脅患者生命健康[2-3]。病毒性肺炎以社區獲得型多見，病毒類型以呼吸道合胞病毒、副流感病毒及流感病毒為主。目前臨床上治療小兒病毒性肺炎常以抗病毒藥物對癥治療為主，但因不良反應明顯，以及長期濫用抗生素導致耐藥性產生，導致患兒癥狀體征消失緩慢，妨礙患兒的正常發育及成長。隨著現代中醫藥的快速發展，中藥制劑痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹提煉而成，具有清熱解毒、止咳化痰的功效，以獨特的療效和安全的可靠性，在治療病毒性肺炎中取得理想的效果[4]。本研究觀察奧司他韋聯合痰熱清注射液治療小兒病毒性肺炎的臨床效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 ①納入標準：參照《諸福棠實用兒科學》關于病毒性肺炎的診斷標準[5]，先驅感染癥狀明顯，根據患兒入院時咳嗽、咳痰、高熱、喘息、肺部啰音等臨床癥狀，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯痰鳴音及喘鳴音，經X線檢查可判斷為肺部感染；均出現免疫球蛋白G水平升高，血清學檢查或者呼吸道分泌物檢測出病毒；患者中醫辨證為痰熱閉肺證，癥見發熱，咳嗽喘促，鼻翼扇動，喉中痰鳴，口干咽紅，舌紅，苔黃，脈弦滑或指紋紫滯。②排除標準：嚴重過敏體質，對本研究藥物過敏者；合并肺炎支原體、真菌感染者；考慮細菌感染者；入院前2周內使用痰熱清注射液或者奧司他韋者；合并高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張、肝腎功能不全、心肺功能障礙者或免疫缺陷者；長期應用激素或免疫抑制劑者。

1.2一般資料 根據上述標準選取2016年10月—2017年10月我院確診為病毒性肺炎的患兒120例。按照治療方法不同將患兒分為觀察組和對照組，每組60例。觀察組男34例，女26例；年齡4個月～13(4.3±1.4)歲；病程(3.6±0.9)d。對照組男32例，女28例；年齡3個月～12(4.5±1.5)歲；病程(3.5±0.8)d。兩組年齡、性別和病程比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 入院后所有患兒均給予止咳化痰、平喘、抗過敏以及保持氣道通暢等常規治療，以及霧化、退熱、叩背排痰、理療等綜合治療。對照組同時給予痰熱清注射液(上海凱寶藥業股份有限公司，國藥準字：Z20030054)0.5 ml/kg，最高不超過10 ml，溶于5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，1/d，5～7 d為1個療程，治療2～3個療程。觀察組在對照組基礎上給予磷酸奧司他韋膠囊(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字：J20090076)治療，體重<15 kg患兒口服15 mg，體重15～23 kg口服20 mg，體重24～40 kg口服30 mg，體重>40 kg口服35 mg，2/d，連續服用5 d。觀察兩組臨床療效。

1.4觀察指標 ①臨床療效按照衛生部頒發的抗菌藥物臨床研究指導原則劃分為[6-7]，痊愈：患者4 d內體溫恢復正常，肺部啰音和咳嗽均消失，X線顯示肺部炎癥完全吸收，不存在并發癥，實驗室檢查在治療2周內恢復正常；顯效：1周內體溫降至正常，X線顯示肺部炎癥大部分被吸收，病情基本緩解，肺部啰音消失，咳嗽減輕，有輕微或無并發癥，實驗室檢查指標均未完全恢復正常；好轉：患者臨床癥狀、體征只有1項改善，余未見明顯好轉；無效：患者體溫1周內無顯著下降，X線顯示肺部炎癥和肺部啰音均存在，咳嗽加重或無緩解，且并發癥較重。總有效率=(痊愈+顯效)/總例數×100%。②觀察記錄兩組治療過程中熱退時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間以及住院時間；③監測并對比兩組治療前后的呼吸頻率(RR)、每公斤潮氣量(VT)、吸氣時間(TI)、呼氣時間(TE)、呼氣達峰時間(TPTEF)、呼氣達峰容積(VPTEF)，并計算達峰時間比值(TPTEF/TE)和達峰容積比值(VPTEF/VE)；④檢測并對比兩組治療前后血清白介素-2(IL-2)和白介素-2受體(IL-2R)。⑤觀察是否出現皮疹、嘔吐、腹瀉等不良反應，必要時復查肝腎功能及心電監護。

2 結果

2.1臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組病毒性肺炎患兒的臨床療效比較[例(%)]

2.2癥狀體征消失時間及住院時間比較 觀察組的熱退時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間以及住院時間明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3治療前后呼吸及肺功能指標比較 治療前，兩組RR、VT、TPTEF/TE和VPTEF/VE比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的RR低于治療前，觀察組低于對照組(P<0.05)。治療后，兩組的VT、TPTEF/TE和VPTEF/VE均高于治療前，觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組病毒性肺炎患兒癥狀體征消失時間及住院時間比較

表3 兩組病毒性肺炎患兒治療前后呼吸及肺功能指標比較

2.4治療前后血清IL-2及IL-2R水平比較 治療前，兩組血清IL-2及IL-2R水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IL-2水平高于治療前，觀察組高于對照組(P<0.05)。治療后，兩組血清IL-2R水平低于治療前，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5不良反應發生率比較 兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組的血尿常規及肝腎功等指標未見異常。見表5。

表4 兩組病毒性肺炎患兒治療前后血清白介素-2及白介素-2受體水平比較

表5 兩組病毒性肺炎患兒不良反應發生率比較[例(%)]

3 討論

嬰幼兒因機體發育不完善，免疫力低下，難以抵抗外界病原體的侵襲，常受到細菌、病毒、支原體等病原菌的感染，引起呼吸系統疾病。小兒病毒性肺炎多因病毒性上呼吸道感染控制不佳，導致肺部炎癥。本病季節性強，具有流行性，故應注意疾病的防控，避免出現流行或爆發的趨勢[8-9]。小兒病毒性肺炎的發病與免疫功能狀態、病毒毒力、患者年齡及感染途徑關系密切，且以飛沫傳播途徑為主，吸入性感染，從上呼吸道蔓延至肺部[10-11]。小兒病毒性肺炎主要表現為間質性肺炎，肺泡間隔以淋巴細胞浸潤為主；病理可見肺泡水腫，大量纖維蛋白透明膜形成，擴大肺泡間彌散間距；影像學檢查X線片可見肺紋理增多紊亂，或呈彌漫性陰影，或點片狀陰影，嚴重者病灶實變[12-13]。顯微鏡下觀察巨噬細胞及肺泡間質，可發現大量病毒包裹體，這也是釋放炎性因子，導致呼吸道平滑肌收縮、痙攣，患者咳嗽、喘息的主要發病因素[14]。小兒病毒性肺炎病情嚴重者可出現酸中毒、心力衰竭、休克、呼吸衰竭，具有發病快，病情進展迅速，短時間內可導致死亡，早期發病癥狀不典型等特點[15]。因此，為防止病情加重，及時、準確、合理選擇抗病毒藥物治療就極為重要。因目前臨床抗生素使用泛濫，導致常規抗病毒藥物療效較差，隨著病毒類型的不斷變化、增加，尚未發現治療小兒病毒性肺炎的特效抗病毒藥物。

臨床治療病毒性肺炎的方法包括抗病毒、支氣管擴張劑、糖皮質激素抗感染等，但由于嬰幼兒呼吸道尚未發育成熟，對支氣管擴張劑與糖皮質激素耐受性好壞不一，且療效有限[16-18]。目前，治療病毒性肺炎較常用的抗病毒藥物有奧司他韋、金剛烷胺、利巴韋林及更昔洛韋等；金剛烷胺由于不良反應及耐藥問題在兒科的使用受到限制，更昔洛韋主要用于巨細胞病毒肺炎，利巴韋林在國內主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎及支氣管炎，其最突出的不良反應是貧血和明確的生殖毒性，還可能加重心臟問題，導致致命性心臟意外[19]。奧司他韋是具有特異性抗病毒的神經氨酸酶抑制劑，口服后迅速吸收，經肝臟和腸壁酯酶轉化為奧司他韋羥酸，與感染病毒包膜上神經氨酸酶特異性活性位點結合，可強效抑制病毒氨酸酶糖蛋白表達，同時阻斷該蛋白的活性，致病病毒顆粒不易被釋放、擴散，發揮抗病毒作用[20-21]；還能控制氣道分泌炎性介質，改善患兒炎性反應，減輕肺部癥狀體征[22]。有研究發現，奧司他韋最佳作用時間為48 h內，故早期口服奧司他韋治療小兒病毒性肺炎能起到顯著療效，可以減少患兒發熱時間，控制肺炎癥狀，但并不能完全縮短整個病程[23-24]。奧司他韋的主要不良反應有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉以及中耳炎、鼻竇炎、皮炎、哮喘發作等，且該藥物著重抗病毒，對患者機體的免疫調節作用有限，遠期療效不理想[25-26]。

小兒病毒性肺炎屬于中醫學“發熱”、“咳嗽”的范疇[27-28]。痰熱清注射液是由黃芩、金銀花、連翹、山羊角、熊膽粉等中藥提煉而成[29-31]。其中黃芩、金銀花、連翹均具有清熱解毒之功效，山羊角平肝熄風、解熱，熊膽粉祛痰平喘、解痙攣，諸藥共奏清熱解毒、止咳化痰、解痙平喘的功效[32-34]。現代藥理學發現，痰熱清注射液不僅對呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒等敏感，還適用于細菌感染者，通過抑制神經中樞發熱介質，阻斷免疫細胞超敏變態反應，增強吞噬細胞吞噬功能，調節機體免疫力，還有清除自由基、抗氧化反應等效果。動物實驗表明，痰熱清注射液可以抑制肺部炎性增生、滲出，減輕肺部炎性反應及肺間質水腫，改善組織缺氧狀態，降低內毒素炎性細胞因子表達水平[35]。

本研究發現，觀察組的臨床療效、熱退時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間以及住院時間均明顯優于對照組；說明奧司他韋聯合痰熱清注射液能夠發揮協同作用，改善患兒臨床癥狀和體征。經治療后，觀察組的呼吸和肺功能指標及IL-2及IL-2R水平均優于對照組；提示兩藥聯用能有效降低肺間質及肺泡間充血、滲出等炎性反應，增強機體免疫功能。本研究還發現，兩組不良反應總發生率無差異，且均未出現嚴重不良反應事件；提示兩藥聯合用藥安全可靠，并能預防嚴重不良反應發生[36]。

綜上所述，奧司他韋聯合痰熱清注射液治療小兒病毒性肺炎效果顯著，能有效緩解臨床癥狀和體征，增強呼吸及肺功能，且具有較高的安全性。但本次研究樣本含量較小，更深入的研究還需要大樣本的觀察。