奧沙利鉑聯合替吉奧治療晚期胃癌的療效及對血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA和CA19- 9水平的影響

萬偉，張學成，高斌成，廖偉浩，楊舒，沈毅，賀選

西安市長安醫院腫瘤科，西安710300

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤。近年來，隨著人們生活習慣的改變，胃癌在中國的發病率逐年上升[1]。胃癌的早期癥狀不明顯，多數患者在確診時已為晚期或者已發生轉移，錯過了手術切除的機會，對于該類患者，臨床可采取化療、中草藥或介入治療等方式延長患者的生存時間，而以化療為主的綜合治療是晚期胃癌患者的主要治療方式[2]。氟尿嘧啶類、鉑類和紫杉類藥物組合的化療方案是目前晚期胃癌的一線化療方案。本研究探討了奧沙利鉑聯合替吉奧治療晚期胃癌的療效及對血清再生基因蛋白Ⅳ（regenerating gene protein Ⅳ，REGⅣ）、細胞角蛋白 18（cytokeratin 18，CK18）、血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年12月至2016年12月西安市長安醫院收治的晚期胃癌患者98例。納入標準：①符合原發性胃癌診療指南（2017.V1）中胃癌的診斷標準[3]；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③年齡＜79歲；④卡氏評分≥70分；⑤具有影像學可測量的實體病灶。排除標準：①肝腎功能嚴重不全；②近3個月有手術病史；③預計生存時間＜3個月；④合并其他部位腫瘤。采用隨機數字表法將患者隨機分為研究組和對照組，每組49例。研究組中，男29例，女20例；年齡36～76歲，平均（53.5±12.2）歲；TNM分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期17例；病理類型：腺癌43例，印戒細胞癌6例。對照組中，男26例，女23例；年齡34～75歲，平均（52.0±11.8）歲；TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期14例；病理類型：腺癌45例，印戒細胞癌4例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期、病理類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經過醫院醫學倫理委員會的批準，患者及其家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者采用奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合治療，具體方案：第1天，奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注；第1天，亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注2 h；第1天，5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴注，第2天，5-氟尿嘧啶 2400～3600 mg/m2，靜脈持續輸注48 h。持續治療14天，每21天為1個治療周期，連續治療2個周期。研究組患者采用奧沙利鉑聯合替吉奧治療，具體方案：第1天，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h；替吉奧80 mg/m2，早晚各1次，口服。持續治療14天，每21天為1個治療周期，連續治療2個周期。化療期間，兩組患者均每周檢查2次血常規，檢查1次肝腎功能，均給予保胃、保肝等對癥處理。所有患者均至少化療2個周期后評價療效。所有患者接受化療的周期數均相同。

1.3 檢測方法

分別于治療前、治療后8周抽取胃癌患者的空腹靜脈血3 ml于干燥試管中，加入抗凝劑，靜置30 min，1000 r/min常溫離心15 min，取上層血清放置于-20℃冰箱待測。采用免疫試劑盒檢測血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19-9水平，具體操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 觀察指標及評價標準

近期療效參照世界衛生組織（World Health Organization，WHO）實體瘤療效評價標準[4]分為：完全緩解（CR），可見病灶完全消失，且維持1個月以上；部分緩解（PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，且持續1個月以上；疾病穩定（SD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小＜50%或增大＜25%，且持續超過1個月；疾病進展（PD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增大≥25%。有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

不良反應參照WHO不良反應5級分級標準[5]：0級，無不良反應；1級，輕度不良反應；2級，中度不良反應；3級，重度不良反應；4級，合并嚴重的并發癥；1～4級為發生不良反應。

1.5 統計學方法

采用SPSS 16.0軟件對數據進行分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期臨床療效的比較

研究組患者的治療有效率為49.0%（24/49），高于對照組的36.7%（18/49），但差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組患者的疾病控制率為89.8%（44/49），高于對照組的81.6%（40/49），但差異無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期臨床療效[ n（%）]

2.2 血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19- 9水平的比較

治療前，研究組和對照組患者的血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA、CA19-9水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者的血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA、CA19-9水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA、CA19-9水平均較本組治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19- 9水平的比較（± s）

表2 兩組患者治療前后血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19- 9水平的比較（± s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與治療后對照組比較，P＜0.05

指標R E GⅣ（n g/m l）C K 1 8（U/L）V E G F（n g/L）C A 1 9-9（U/L）C E A（n g/m l）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后5.5±1.2 2.4±0.8 ab 1 3 9.8±2 0.1 6 8.3±1 1.4 ab 2 3 3.4±4 0.4 1 4 2.0±2 9.8 ab 2 1 8.4±2 8.5 1 4 8.1±2 0.6 ab 2 2.9±9.8 8.4±4.2 ab 5.6±1.6 3.0±1.0 a 1 4 3.0±2 5.6 8 4.1±1 4.9 a 2 2 9.1±4 2.8 1 6 7.2±3 0.9 a 2 2 4.1±3 0.3 1 7 3.0±2 8.8 a 2 4.0±1 0.5 1 2.2±4.7 a時間研究組（n=4 9）對照組（n=4 9）

2.3 不良反應發生率的比較

研究組患者惡心嘔吐、骨髓抑制的發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者腹瀉、皮疹、脫發、肝功能不全、腎功能不全的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較

3 討論

多數胃癌患者確診時已處于晚期，手術切除率低，化療已成為晚期胃癌患者最佳的治療方法。目前，臨床化療一般采取聯合化療方案，即主要由氟尿嘧啶類、鉑類、蒽環類及紫杉類等藥物組合的化療方案[6-7]。聯合化療較單藥化療更能夠延長晚期胃癌患者的生存期，改善患者的生存質量。但是目前晚期胃癌一線化療尚無統一的標準方案，因此探索有效的給藥方案對于延長晚期胃癌患者的生存時間，提高患者的生存質量具有十分重要的意義。相關研究表明，奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶類化療方案在胃癌治療中取得了較好的療效[8]。奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物，對多種腫瘤均有明顯的抑制作用。替吉奧是第4代氟尿嘧啶衍生物類口服抗腫瘤藥物。與5-氟尿嘧啶相比，替吉奧可以有效降低消化系統不良反應的發生率[9]。因此，本研究對奧沙利鉑聯合替吉奧和奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶及亞葉酸鈣治療晚期胃癌的療效進行比較，結果顯示，兩組的疾病控制率和治療有效率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；研究組患者惡心嘔吐、骨髓抑制的發生率均低于對照組（P＜0.05），表明奧沙利鉑聯合替吉奧可達到與奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶及亞葉酸鈣相似的化療效果，并且可以減少惡心嘔吐、骨髓抑制的發生。

臨床對于胃癌的診斷、篩選及化療療效的評價多借助于病理學和影像學的判斷，例如核磁共振、超聲等影像學檢查[10]。但是影像學檢查的成本較高，會加大患者的經濟負擔，有時可能存在遺漏微小病灶的情況。除了病理學和影像學的評價，血液學標本相對容易獲取，因此采用血清學標志物的動態變化來監測療效受到臨床的關注。相關研究顯示，選定幾種特異度或靈敏度高的指標聯合檢測可以提高胃癌診斷及治療效果評估的靈敏度及特異度[11]。胃癌實驗室檢測的主要標志物有VEGF、CA19-9，其他的檢測項目研究較少。已有研究表明，血清VEGF、CA19-9水平與腫瘤的生長、轉移、浸潤高度相關，是較為可靠的腫瘤標志物[12]。REGⅣ是一種分泌性蛋白，可以通過多種途徑促進腫瘤細胞增殖，加速腫瘤的發展進程。相關研究表明，REGⅣ可以通過活化磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路促進胃癌細胞增殖[13]。因此，目前REGⅣ已被臨床應用到消化道腫瘤的篩選、診斷、檢測、預后和靶向治療。Yonemura等[14]通過檢測胃癌患者的血清REGⅣ水平發現，胃癌患者血清中REGⅣ水平明顯升高。CK18是一種分化特異的蛋白質，廣泛存在于上皮細胞，主要反映上皮細胞的裂解和凋亡情況。隨著惡性上皮細胞的增殖，細胞內CK的含量會隨之升高，因此CK是上皮性細胞惡變的標志物之一。CEA是首先在結腸癌患者血清中發現的一種球蛋白。以前CEA常常作為早期診斷結腸癌和直腸癌的特異性標志物，隨著對CEA研究的不斷深入，研究發現，CEA是一種廣譜腫瘤標志物，在胃腸道腫瘤、乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤患者的血清中水平也有升高[15]。Peduk等[16]研究顯示，CK18可以為腫瘤的鑒別診斷提供非形態學依據，因此其可作為腫瘤發生和早期轉移的檢測指標。本研究通過檢測血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19-9水平，對奧沙利鉑聯合替吉奧治療晚期胃癌的療效進行評估，結果顯示：治療后，兩組患者的血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19-9水平均較本組治療前降低（P＜0.05）；研究組患者的血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19-9水平均低于對照組（P＜0.05）。說明與奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合治療比較，奧沙利鉑聯合替吉奧治療晚期胃癌可以有效降低血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19-9水平，改善患者的生存質量。

綜上所述，奧沙利鉑聯合替吉奧治療晚期胃癌的療效可靠，能進一步降低患者的血清REGⅣ、CK18、VEGF、CEA及CA19-9水平，且具有較好的耐受性，值得臨床推廣。