回歸原點(diǎn)，阿爾茨海默病的概念與診斷的進(jìn)步

紀(jì)勇，艾林

作者單位

1100070 北京

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院認(rèn)知障礙中心，國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)影像中心

基于生物學(xué)標(biāo)志物，目前用于研究目的，由（美國(guó)）國(guó)家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（Alzheimer＇s Association，AA）近期發(fā)布了阿爾茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）的最新診斷框架（NIA-AA Research Framework），簡(jiǎn)稱AT（N）診斷框架，即通過(guò)腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白蓄積沉積和tau蛋白異常及形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)即可診斷AD[1]。AT（N）診斷框架中“A”表示由正電子發(fā)射斷層掃描（position emission tomography，PET）上淀粉樣蛋白顯影或腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）42（Aβ42/Aβ40比率）測(cè)量的Aβ狀態(tài)；“T”代表異常tau蛋白，PET tau顯影（神經(jīng)纖維纏結(jié)）或CSF磷酸化tau（phosphorylated tau，P-tau）（圖1）；“N”表示神經(jīng)變性或神經(jīng)元損傷的生物標(biāo)志物，如CSF總tau（total tau，T-tau），氟化脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）-PET或通過(guò)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）測(cè)量的腦皮質(zhì)萎縮。A（老年斑）和T（神經(jīng)纖維纏結(jié)）作為AD病理學(xué)的特異性特征，二者的陽(yáng)性標(biāo)記可以確診AD。由于N代表的萎縮不是疾病特異性的，多數(shù)的陽(yáng)性N表示疾病的晚期或一定的疾病程度，所以N加以括號(hào)（表1）[2]。

在AT（N）診斷框架中，AD的診斷并不以疾病的臨床表現(xiàn)（癥狀/體征）為基礎(chǔ)，而是將AD的定義從綜合征轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W(xué)結(jié)構(gòu)概念。2018年的AD診斷框架也可以使用（N）作為生物學(xué)標(biāo)志物，與NIA-AA 2011的標(biāo)準(zhǔn)相比，2018年AD診斷框架的一個(gè)新穎之處在于，AD不再是三個(gè)不同的臨床階段，而是將其概念化為獨(dú)立于認(rèn)知狀態(tài)的生物構(gòu)建體，這使NIA-AA 2018符合國(guó)際工作組（International Working Group，IWG）的標(biāo)準(zhǔn)，并且是一項(xiàng)重大改進(jìn)。另一個(gè)變化是2018年AD分類方案將tau標(biāo)記（T）與神經(jīng)元損傷標(biāo)記（N）分開，這種分離意味著這些標(biāo)記是不同的實(shí)體。

圖1 阿爾茨海默病腦脊液病理變化

表1 AT（N）生物標(biāo)志物分組

2018年AD診斷框架為：有A和T的證據(jù)則定義為阿爾茨海默病，在研究實(shí)踐中即可診斷為AD；如果只有A的證據(jù)，沒(méi)有T的證據(jù)則定義為阿爾茨海默病的病理改變，不能確診為AD；以上二者并不是孤立的，是AD連續(xù)發(fā)展的不同時(shí)期而已；但如果沒(méi)有A的證據(jù)則是非阿爾茨海默病（表2）。

新的NIA-AA 2018 AD診斷框架標(biāo)志著如何看待這種疾病并向更好的診斷原則邁出了一大步。診斷基于病理的生物學(xué)標(biāo)志物而不再是臨床分期的框架，將有助于改善臨床研究及藥物試驗(yàn)。同時(shí)美國(guó)食品和藥品管理局最近也做出了類似的建議決定，其中生物標(biāo)志物在臨床試驗(yàn)中的重要性已經(jīng)更新[3]。新的AD診斷框架與早期的NIA-AA方案與IWG標(biāo)準(zhǔn)的基本一致，一個(gè)非常重要的變化是基于病理生物標(biāo)志物代謝，識(shí)別并將AD定義為單一疾病，而不是三種不同的綜合征。這是將阿爾茨海默病的診斷與任何臨床癥狀區(qū)分開來(lái)的一步。根據(jù)新框架，疾病分期獨(dú)立于基于生物標(biāo)志物的診斷。該框架提出了兩種用生物標(biāo)志物確證的AD的分期方案（表3）。一種使用額外的神經(jīng)變性生物標(biāo)志物，另一種涉及癥狀。對(duì)于后者，該委員會(huì)提倡使用1～6數(shù)字量表，標(biāo)志從認(rèn)知無(wú)損到癡呆不同階段。同時(shí)，該框架也指出，在醫(yī)療實(shí)踐中如果沒(méi)有生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的情況下，可以保留對(duì)認(rèn)知的綜合分期，這保留了熟知的從無(wú)認(rèn)知功能障礙、輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆的分類，但一般不能明確病因。

表2 AD生物標(biāo)志物的概況和類別

AA最新發(fā)表的《2017年AD事實(shí)和概況》反映了這種進(jìn)展與術(shù)語(yǔ)的變化[4]。也就是說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“阿爾茨海默病”是描述疾病的整個(gè)連續(xù)過(guò)程，而“阿爾茨海默癡呆”是描述連續(xù)性的癡呆階段。過(guò)去報(bào)告使用“阿爾茨海默病”，現(xiàn)在的最新版本中使用“阿爾茨海默癡呆”。最明顯的是患病率的描述，2017年以前報(bào)道：2016年美國(guó)有540萬(wàn)人患有阿爾茨海默病，而2018年報(bào)道：美國(guó)有550萬(wàn)人患有阿爾茨海默癡呆。唯一改變的是這個(gè)詞的用語(yǔ)不同。

關(guān)于AT（N）系統(tǒng)，可能會(huì)有以下的問(wèn)題：

表3 基于AD生物標(biāo)志物的認(rèn)知障礙分期（AD分期）

（1）作為一個(gè)新的診斷框架，肯定有很多不成熟的地方，首先是現(xiàn)實(shí)的應(yīng)用問(wèn)題。發(fā)達(dá)國(guó)家可能試用容易些，但其他國(guó)家，比如在我國(guó)，留取腦脊液還很難普及，PET檢查，特別是AD的分子影像學(xué)檢查只有在為數(shù)不多的幾個(gè)醫(yī)療單位常規(guī)開展，所以在短期內(nèi)難以普及試用。

（2）這個(gè)框架是在Aβ蛋白級(jí)聯(lián)瀑布學(xué)說(shuō)不斷被證實(shí)的基礎(chǔ)上，結(jié)合生物學(xué)標(biāo)志物和分子影像學(xué)的進(jìn)步，適應(yīng)研究和藥物開發(fā)等需要制定的（盡管還有很多爭(zhēng)議，將來(lái)也許會(huì)發(fā)現(xiàn)新的發(fā)病機(jī)制）[5]。目前Aβ+作為AD病理性診斷及AT（N）模型中的中心，是否有其他可能性？比如：疾病開始于Aβ-/tau+模式隨著時(shí)間推移進(jìn)入Aβ+/tau+？

（3）如果按此新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即從臨床診斷分類轉(zhuǎn)換到生物學(xué)框架，有可能很多路易體癡呆被歸入AD，因?yàn)橄喈?dāng)一部分的路易體癡呆（dementia with Lewy body，DLB）有Aβ改變和老年斑沉積，同時(shí)tau蛋白也有相應(yīng)改變。DLB的主要病理所見是α-突觸核蛋白為主的路易小體，其比較好的生物學(xué)標(biāo)志物是通過(guò)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）或PET顯示的基底節(jié)中多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取減少；異常（低攝取）123I-碘芐胍（meta iodo benzyl guanidine，MIBG）心肌顯像和多導(dǎo)睡眠腦電圖確認(rèn)的快速動(dòng)眼期（rapid eye movement，REM）睡眠行為障礙[6]。所以AT（N）分類系統(tǒng)怎樣能夠很好地區(qū)分類似的病例，還需要更明確，就是說(shuō)在鑒別診斷上是否需要更多的標(biāo)志物和其他信息作為補(bǔ)充？

（4）如何能夠讓潛在的患者在沒(méi)有出現(xiàn)任何癥狀之前來(lái)做檢查？

（5）一些學(xué)者擔(dān)心tau生物標(biāo)志物，特別是tau PET的有效性即生物標(biāo)志物的假陽(yáng)性問(wèn)題，尤其是在T和N類別中，PET tau和CSF P-tau有時(shí)會(huì)給出不同的信息，N組中的不同標(biāo)志物也是如此。

（6）另一方面，AT（N）系統(tǒng)應(yīng)靈活加入正在開發(fā)的其他生物標(biāo)志物，比如血漿Aβ可以作為A，血漿p181 tau作為T，神經(jīng)絲或神經(jīng)顆粒素作為N。未來(lái)可以添加新的類別，比如使用血管損傷標(biāo)記、膠質(zhì)炎癥或其他過(guò)程、其他病理蛋白如核蛋白TAR DNA結(jié)合蛋白（transactive response DNA-binding protein of 43 ku，TDP-43）或α-突觸核蛋白等。

（7）特異性生物學(xué)標(biāo)志物將來(lái)也需要分級(jí)，從生物學(xué)標(biāo)志物研究中分級(jí)更有助于明確診斷，比如分為正常、可能區(qū)間和明顯異常等。

新的診斷框架，盡管還需要完善，但因?yàn)樗脑缙跍?zhǔn)確地反應(yīng)臨床病理，必將給今后的AD的臨床診療與科研帶來(lái)重大影響。