血清S100β蛋白水平與腦小血管病患者非癡呆型血管性認知障礙的相關性研究

高鳴，陳嬌，趙倩倩，蒲爽，李雪梅

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是導致老年人認知功能下降和非癡呆型血管性認知障礙（vascular cognitive impairment with no dementia，VCIND）的主要原因之一[1]。VCIND是血管性認知障礙的早期階段，是防治癡呆的關鍵時期。在早期階段，大多數VCIND患者無明顯臨床癥狀，因此尋找對疾病預測有意義的因素十分重要。S100β蛋白是一種鈣離子結合蛋白，主要由星型膠質細胞和少突膠質細胞產生，是一種小分子蛋白質，正常情況下在外周血中含量很低，但當血腦屏障被破壞時，它可以從損傷的細胞釋放出來，通過血腦屏障，從外周血中可以檢出[2-4]。目前關于S100β蛋白與VCIND之間的研究尚少，本研究著重于血清S100β蛋白水平與CSVD患者輕度認知障礙的相關性。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 連續收集2017年6月-2018年2月于濰坊醫學院附屬醫院神經內科就診的CSVD患者，符合以下標準：①依據中國CSVD診治共識，患者表現為認知功能障礙、感覺及運動異常、步態異常等癥狀，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現為腔隙性腦梗死、腔隙、腦白質病變、血管周圍間隙擴大及腦微出血等[5-7]；②既往無卒中病史[8]；③年齡45～85歲。

根據蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分結果，CSVD患者被分為VCIND組（MoCA＜26分）和無認知障礙（no cognitive impairment，NCI）組（MoCA≥26分）[9]。收集同時期于濰坊醫學院附屬醫院就診的無CSVD的體檢者為對照組，對照組與CSVD組年齡、性別及受教育年限相匹配，頭顱MRI未見異常，且認知功能正常。

排除標準：①神經變性認知障礙（如阿爾茨海默病、路易體癡呆、帕金森病癡呆等）；②腦腫瘤、腦損傷、多發性硬化或其他中樞神經系統疾病的患者；③系統性疾病導致的認知功能障礙（如甲狀腺功能低下、維生素缺乏等）；④中毒性認知障礙（如酒精中毒、藥物慢性中毒等）；⑤伴有明顯的視聽覺、言語障礙；⑥抑郁、精神疾病。

本研究由濰坊醫學院附屬醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集 記錄受試者的病史資料，包括人口統計學信息（年齡、性別、教育年限），既往史（高血壓[10]、糖尿病[11]、高脂血癥[12]、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[13]），吸煙、飲酒史。吸煙史：發病以前有吸煙史（＞10支/天），其中1年以上者可將吸煙作為卒中復發的危險因素。飲酒史：飲酒量的評估標準采用每周喝酒的杯數（drinks/week），一般將12.5 g酒精界定為1 drink。期間男性每周飲酒≥14 drinks，而女性≥7 drinks，即認為有飲酒史。

血清S100β蛋白及其他生化指標檢測：采集受試者空腹肘靜脈血（禁食時間＞8 h），將靜脈血5 ml置于聚氯乙烯管中凝固，3000 r/min離心10 min，取上清液置于人血清S100β蛋白酶聯免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒（江蘇科特生物科技有限公司），檢測其水平。測定總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和空腹血糖等水平。

神經心理學測試：神經心理學評估采用MoCA量表。受試者15 min內完成單個量表，總分30分，教育年限≤12年加1分，總分＜26分被認為有認知障礙[14]。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量資料符合正態分布的，用（表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，不符合正態分布的，用中位數和四分位數表示，組間分析采用Kruskal-Wallis檢驗。計數資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗。采用Pearson相關分析對VCIND組患者血清S100β蛋白水平與MoCA進行相關性分析。將VCIND組和NCI組單因素分析中P＜0.2的因素納入Logistic回歸分析，進行多因素檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 研究共入組CSVD患者60例，其中VCIND組30例，年齡54～79歲，平均（65.17±6.58）歲，男性9例（30.0%）；NCI組30例，年齡46～82歲，平均（64.30±7.80）歲，男性11例（36.7%）。對照組30例，年齡48～72歲，平均（62.60±6.15）歲，男性15例（50.0%）。

2.2 單因素分析結果 VCIND組、NCI組和對照組在性別、年齡、教育年限、高血壓病史、糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、高脂血癥病史、吸煙史、飲酒史、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL方面的差異無統計學意義（表1）。

3組之間血清S100β水平差異有統計學意義（P＜0.001），進一步兩兩比較顯示，VCIND組的血清S100β水平高于NCI組和正常對照組，NCI組的S100β水平高于對照組（均P＜0.001）。3組之間血清Hcy水平差異也有統計學意義（P＜0.001），進一步兩兩比較顯示，VCIND組的血清Hcy水平高于NCI組（P=0.001）和正常對照組（P＜0.001），NCI組的Hcy水平高于對照組（P＜0.001）。

2.3 多因素分析結果 Logistic回歸分析顯示S100β[比值比（odds ratio，OR）2.056，95%可信區間（confidence interval，CI）1.643～2.573，P＝0.003]，Hcy（OR1.831，95%CI1.333～2.514，P＝0.001）是腦小血管病患者VCIND的獨立危險因素。TG（P＝0.916）、HDL（P＝0.153）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（P＝0.774）、高血壓（P＝0.868）等因素不是腦小血管病患者VCIND的獨立危險因素。

Pearson相關分析顯示VCIND組血清S100β水平與MoCA總分呈負相關（r＝-0.618，P＜0.001）。

表1 VCIND組、NCI組和對照組的臨床特征比較

3 討論

CSVD包含一系列的病理過程，包括腦小動脈、小靜脈、毛細血管結構和功能的改變，從而損害了大腦中與執行功能相關的額葉-皮質下環路和長聯系纖維，最終導致患者認知功能出現障礙[14-16]。CSVD引起的認知障礙是以精神運動速度減慢、執行功能下降為主的全面認知功能下降[17]。因為血管性認知功能障礙可以通過早期干預阻止其進展甚至逆轉病程，因此尋找輕度血管性認知功能障礙的標志物或危險因素，以早期識別并治療是目前血管性認知功能障礙的研究熱點。本研究通過對識別輕度認知障礙敏感性較高的MoCA量表將CSVD患者分為VCIND和認知功能正常組，通過VCIND與無腦小血管病和無認知障礙人群的比較，來探索輕度血管性認知障礙可能的生化標志物及臨床危險因素[18]。

S100β蛋白屬于一種酸性蛋白，可以與鈣連接，影響信號轉導通路，在中樞神經系統中大量存在，可有效維持機體神經細胞內外鈣穩態，促進機體中樞神經系統膠質細胞生長與分化[19]。本研究結果顯示，CSVD患者（包括VCIND組和認知功能正常組）血清S100β水平高于對照組，且VCIND組血清S100β水平高于無認知障礙組。多因素分析顯示血清S100β是CSVD患者非癡呆型血管性認知功能障礙的獨立危險因素。目前，S100β蛋白已被證明與多種疾病導致的認知障礙有關，如帕金森病、創傷性腦損傷、慢性腦灌注不足，但與CSVD患者認知功能障礙的關系研究尚少[20]。2016年Fei Wang等[21]對S100β蛋白與VCIND之間的相關性進行了研究，共納入了172例CSVD患者和105例對照，結果表明VCIND組血清S100β水平高于NCI組和對照組，與本研究結果相似。除此之外，Fei Wang等的研究顯示高血壓和高LDL水平也是VCIND的獨立危險因素，但是本研究中NCI組、VCIND組與對照組在高血壓、糖尿病、血脂等臨床特征之間的差異無統計學意義。結果不同可能與下述因素有關：疾病的病程、嚴重程度及診治等方面會對研究結果造成一定的影響。另外，Qiang Gao等[22]對CSVD與S100β水平之間的相關性進行了研究，顯示CSVD組S100β水平顯著高于對照組，與本研究結果相似。

目前，Hcy已被作為動脈硬化性疾病的獨立危險因素[23]。近年來流行病學研究表明，高Hcy與認知障礙性疾病的產生、進展和預后有一定的關系[24]。本研究也證實了Hcy是CSVD患者VCIND的獨立危險因素。

本研究是橫斷面研究，不能解釋血清S100β水平與腦小血管病患者非癡呆型血管性認知功能障礙的因果關系。其次神經心理學評估量表的評分、血清S100β水平的檢測可能受到個人操作的影響，可能造成一定的偏差。最后，本研究樣本量較少，存在一定局限性，還需進一步擴大樣本量進行深入研究。