2018癥狀性動脈粥樣硬化性非急性顱內大動脈閉塞血管內治療中國專家共識

中國卒中學會，中國卒中學會神經介入分會

（執筆：陳康寧，王伊龍；通信作者：王擁軍，繆中榮）

通信作者單位

100070 北京

首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心（王擁軍）

首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經介入中心（繆中榮）

約10%的缺血性卒中是由顱內動脈粥樣硬化性嚴重狹窄或閉塞所致，這類疾病可統稱為顱內大血管閉塞性疾病（large artery occlusive disease，LAOD），其卒中年復發風險為3.6%～22.0%，在存在血流動力學障礙的患者，年卒中風險更高。顱內動脈狹窄為50%～69%的年卒中風險為6%，狹窄為70%～99%的年卒中風險高達19%，而癥狀性慢性顱內動脈閉塞的患者年卒中風險可達23.4%[1-3]。

癥狀性動脈粥樣硬化性非急性顱內大動脈閉塞，不僅卒中／短暫性腦缺血發作（transient ischemic attacks，TIA）復發風險高，而且通常神經功能預后較差、病死率較高。因此，對癥狀性非急性顱內大動脈閉塞給予積極治療是降低其卒中復發、降低致殘及致死率的重要措施。

對于急性顱內大動脈閉塞，2015年以來發表的血管內治療陽性結果試驗最終證實了機械取栓能顯著改善發病≤6 h的顱內大血管閉塞患者的預后，隨后各國指南相繼推薦將機械取栓作為急性前循環大動脈閉塞的首要治療方式[4-8]。2018年發布的影像評估篩選缺血性卒中患者行血管內治療研究3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）及應用彌散加權成像（diffusion weighted image，DWI）或計算機斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）聯合臨床不匹配治療醒后卒中和晚就診卒中患者用Trevo裝置行神經介入治療（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究，在經過嚴格篩選的患者，將急性顱內大動脈閉塞的治療時間窗延長到起病后24 h內[9-10]。然而在臨床中，能夠在24 h內到達醫院進行積極治療的患者比例仍然很低，在中國不及5%。超過24 h時間窗的顱內大動脈閉塞稱為非急性顱內動脈閉塞（non-acute intracranial artery total occlusion，NIATO），也稱為亞急性顱內動脈閉塞（subacute intracranial artery total occlusion，SIATO）或慢性顱內動脈閉塞（chronic intracranial artery total occlusion，CIATO）。這部分患者，有的由于側支循環代償良好，表現為無癥狀或癥狀長期處于相對平穩狀態，而相當一部分患者盡管在閉塞后短時間內癥狀趨于穩定，但隨后仍然出現癥狀，主要表現為反復的缺血性卒中/TIA發作，或者卒中癥狀進行性惡化，或者表現為認知、情感障礙等。對于這種有癥狀的非急性期顱內大動脈閉塞的患者應如何處理，一直是神經科關注的熱點問題。

臨床應關注非急性顱內大動脈閉塞人群，另外一方面原因是在中國缺血性卒中患者中，顱內大動脈閉塞性病變發生比例更高。對于西方人群，缺血性卒中主要是由顱外大動脈狹窄/閉塞所致，而在亞裔人群，缺血性卒中/TIA主要是由顱內大動脈狹窄/閉塞導致，遠遠超過顱外血管嚴重狹窄/閉塞的比例[11-12]。一項基于神經影像學的研究顯示，在亞裔卒中/TIA患者中，顱內大動脈閉塞的發生率高達34.5%，而顱內大動脈狹窄的發生率為6.4%。顱外大動脈病變（狹窄/閉塞）的發生率為14.6%[13-14]。2014年發表的中國顱內動脈粥樣硬化研究（Chinese IntraCranial AtheroSclerosis Study，CICAS）顯示中國人群顱內動脈閉塞性病變的比例更高，該研究共納入發病≤7 d的缺血性卒中患者2864例，應用磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查，發現有顱內大動脈病變（狹窄≥50%）的患者比例高達46.6%，其中單純顱內大動脈病變占37.5%，顱內合并顱外大動脈病變占9.1%，而單純顱外大動脈病變僅占4.9%[15]。因此在中國，對顱內大動脈閉塞性病變應給予足夠關注。

顱內大動脈閉塞除引起更嚴重的神經功能缺損導致嚴重殘疾甚至死亡外，還有更高的卒中／TIA復發率。對于顱內大動脈閉塞患者，即使經過系統的內科治療，其一年內卒中/TIA復發風險（7.27%）仍顯著高于顱內大動脈狹窄（重度狹窄復發率為5.16%，輕度狹窄為3.82%）或無狹窄（復發率為3.27%）患者[15]。此外，顱內大動脈閉塞還能導致認知功能及情感障礙，嚴重影響患者的生活質量[16]。因此，神經科工作者一直在探索有效、安全的非急性期顱內動脈閉塞的治療方法。

隨著心血管科冠狀動脈慢性閉塞病變（chronic total occlusion，CTO）開通治療及癥狀性慢性顱外大動脈閉塞（如頸內動脈顱外段、鎖骨下動脈等）開通治療的實踐，以及近年來介入技術及器械的發展，很多介入醫師開始嘗試非急性期顱內大動脈閉塞的血管內開通治療，而且臨床實踐顯示有一定的安全性及有效性[17-18]。為了進一步指導非急性期顱內大動脈閉塞的管理及血管內治療，中國卒中學會神經介入分會組織領域內專家撰寫了該共識，目的是提高對癥狀性動脈粥樣硬化性非急性顱內大動脈閉塞病變的認識，通過臨床實踐，精準地開展非急性期顱內大動脈閉塞病變的治療，尤其是血管內開通治療。

1 非急性顱內大動脈閉塞的概念

1.1 冠狀動脈慢性閉塞病變

在心血管領域，冠狀動脈慢性閉塞病變有嚴格的定義：冠狀動脈造影顯示完全無前向血流通過[心肌梗死溶栓分級（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）0級]，且臨床判定血管閉塞時間≥3個月。慢性冠狀動脈閉塞的主要原因為動脈粥樣硬化性閉塞。目前尚無人群冠狀動脈CTO發生率資料。在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者群中，慢性冠狀動脈閉塞約占全部冠狀動脈造影的18.4%～52.0%，并隨年齡增長而增加。根據冠狀動脈慢性閉塞相關病理研究，冠狀動脈慢性閉塞按病理主要分為3期：①急性期：動脈粥樣硬化性“易損斑塊”破裂，血栓形成閉塞血管；②亞急性期：斑塊漸被膠原替代，富含纖維化結構，甚至出現鈣化；③慢性期：混合疏松和致密結締組織的纖維鈣化性閉塞結構形成，并出現生理性再通。由于冠狀動脈慢性閉塞均由斑塊破裂急性發展而來，而在急性期無論從臨床癥狀還是從實驗室檢查、心肌電生理檢查均很容易診斷，因此通常都能確定患者急性期閉塞的準確時間[17]。

1.2 非急性顱內大動脈閉塞

相比冠狀動脈慢性閉塞，顱內大動脈非急性期閉塞情況就復雜得多。首先，從發病機制上，非急性顱內大動脈閉塞的機制除了原位斑塊破裂導致顱內大動脈急性閉塞發展而來之外，其他機制還包括栓塞（心源性、大動脈栓子脫落）、血管夾層及腦血管炎等；第二，由于腦組織供血的代償、動脈閉塞部位的不同，部分顱內大動脈閉塞患者可能無癥狀，或者癥狀輕微而被患者忽略，同時也很難像冠狀動脈閉塞那樣從簡單的血液檢查、心肌電生理檢查得到明確診斷。因此，在很多患者很難判定其腦血管閉塞發生的具體時間。

在既往研究中，由于很難界定顱內大動脈閉塞的時間，所以對于非急性顱內大動脈閉塞的稱謂有顱內動脈慢性閉塞、顱內動脈亞急性期閉塞及顱內動脈非急性期閉塞等。為了便于進一步研究，區別顱內大動脈閉塞急性期血管治療的時間窗，該共識將超過24 h的動脈粥樣硬化性顱內大動脈閉塞，統一為非急性顱內大動脈閉塞。從病因學上，本共識主要是針對動脈粥樣硬化性，因此共識將圍繞癥狀性動脈粥樣硬化性非急性顱內大動脈閉塞（以下簡稱非急性顱內大動脈閉塞）展開相關討論，其概念的基本內涵包括：①癥狀性：經積極內科治療仍然有癥狀波動或癥狀惡化（局灶神經功能惡化，出現認知障礙、情感障礙或加重等）；②血管閉塞的病因學：動脈粥樣硬化性；③血流動力學：經血管影像學檢查無前向血流信號（TIMI分級為0）；④閉塞時間：顱內大動脈閉塞時間超過24 h。

2 非急性顱內大動脈閉塞性病變的概述

非急性顱內大動脈閉塞的病因最常見于動脈粥樣硬化性，其他還可見于心源性栓塞、血管夾層、動脈炎癥等[11]。

2.1 顱內動脈閉塞好發部位

最早關于顱內動脈狹窄/閉塞部位分布的大樣本研究，是來自2006年Christian Weimar等[19]發表的一項基于德國4157例急性缺血性卒中/TIA患者顱內動脈狹窄/閉塞分布及預后的研究，血管狹窄/閉塞通過數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、MRA，或聯合顱內外血管超聲/計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）確定，結果發現患者腦大動脈閉塞發生的比例分布為：近端頸內動脈6.5%、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）M1段3.7%及椎動脈3.0%，研究結果提示在作者選擇的人群，顱內動脈閉塞最好發的部位是頸內動脈及大腦中動脈。2014年Maria Hern′andez-P′erez等[20]報道了顱內前循環大動脈閉塞的預后自然史的單中心研究，該研究共納入120例急性缺血性卒中患者，經多普勒超聲檢查發現閉塞部位分布為：頸動脈顱內段占10.8%，MCA近端占57.5%，MCA遠端占31.7%，該研究顯示MCA是顱內動脈閉塞最好發的部位，尤其MCA近端。2017年，一項基于瑞士洛桑地區2209例缺血性卒中患者腦血管狹窄/閉塞的CTA研究發現，腦血管閉塞的部位分布為：MCA M1段占9.2%，其后依次為M2～M3段（5.1%）、頸內動脈末端（2.8%）、基底動脈（2.5%）及大腦前動脈A1段（2.4%），結果提示顱內動脈閉塞最常見的部位是MCA[21]。另一項基于歐洲缺血性卒中/TIA患者的CTA研究發現，38.6%的患者有顱內大動脈狹窄/閉塞性病變，其中狹窄占6.4%，閉塞高達34.5%，合并狹窄及閉塞患者占2.3%；在閉塞病變中，左右兩側無顯著差異，而最好發的部位仍然是MCA，占67.5%（其中MCA M2段占35%，M1段占32.5%），其次是頸內動脈顱內段，占32.1%[13]。一系列研究均提示動脈粥樣硬化性顱內動脈閉塞最好發的部位為前循環，其中以MCA閉塞最常見，后循環以基底動脈閉塞最常見。

2.2 非急性顱內大動脈閉塞導致卒中的機制

不同于頸動脈狹窄/閉塞等顱外腦血管病變導致卒中復發的機制有低血流動力學、栓塞性及混合機制，非急性顱內大動脈閉塞后低血流動力學是導致卒中復發的主要機制[22-23]。2001年Kuroda S等[24]應用乙酰唑胺激發試驗觀察頸動脈或MCA閉塞患者卒中復發，結果發現在MCA閉塞伴有局部腦血管反應性（regional cerebrovascular reactivity，rCVR）降低的患者，年卒中復發風險高達35.6%，明顯高于rCVR正常的患者。2005年一項回顧性研究也得出相同的結論，共納入47例患者，隨訪2年，結果發現無卒中、無卒中/TIA生存患者在遠端低血流組（n=16）比例分別為71%及53%，而在遠端正常血流組（n=31）分別為100%及96%（P=0.003）；在低血流量組的12例患者接受血管內開通治療后無事件生存率為82.5%；多元回歸分析發現，除病變部位外，閉塞遠端低灌注是卒中/TIA復發的重要危險因素[25]。2016年Sepideh Amin-Hanjani等[26]發表的一項多中心前瞻性研究——椎基底動脈血流評估及卒中/TIA風險研究（Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischemic Attack and Stroke，VERiTAS），共納入72例動脈粥樣硬化性椎基底動脈狹窄/閉塞患者，應用相位差對比分析的定量MRA檢查（phase-contrast quantitative magnetic resonance angiography，QMRA）觀察后循環血流狀況，將患者分為遠端血流降低組及正常組，隨訪2年，結果發現遠端血流降低組卒中發生率顯著高于遠端血流正常組（28%vs9%，P=0.04），提示遠端低灌注是導致動脈粥樣硬化性椎基底動脈慢性閉塞病變卒中復發的主要機制，因此作者提出通過介入或者藥物治療改善遠端低灌注是預防顱內大動脈狹窄/閉塞患者卒中復發的重要措施。

2.3 慢性顱內大動脈閉塞的預后

顱內大動脈閉塞除了卒中／TIA復發風險高以外，還會導致更嚴重的神經功能缺損及更高的病死率。在2014年Maria Hern′andez-P′erez等[20]進行的顱內動脈閉塞自然史的研究中也發現，顱內動脈不同部位閉塞的神經功能預后及病死率有顯著差異：所有顱內動脈閉塞患者90 d不良預后[定義為改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分＞2分]比例為74.2%；頸動脈顱內段、MCA近端及遠端閉塞90 d不良預后（92%，87%，47%，P＜0.001）及病死率（23%，12%，3%，P=0.001）有顯著差異。在中國CICAS登記研究中，有顱內血管病變的患者臨床預后更差，隨訪12個月，卒中復發率在血管狹窄50%～69%患者組為3.82%，在狹窄70%～99%患者組為5.16%，而在血管閉塞組則高達7.27%；動脈粥樣硬化危險因素越多，越易出現顱內血管嚴重狹窄或者閉塞，卒中復發風險也越高，在≥3個動脈粥樣硬化危險因素的患者群中，年卒中復發風險最高，達19.05%[15]。同樣，在基于德國4157例癥狀性腦缺血患者顱內動脈狹窄／閉塞分布及預后的研究中，也顯示顱內動脈閉塞相比狹窄有更高的卒中復發及病死率，不同部位病變與預后的關系見表1，研究結果提示與顱內動脈狹窄相比，顱內動脈閉塞患者的近期及遠期卒中復發及病死率均顯著高于顱內動脈狹窄患者[19]。

推薦意見：

（1）非急性顱內大動脈閉塞是卒中復發及預后不良的重要因素。因此應加強非急性顱內大動脈閉塞變的診斷與治療；

（2）非急性顱內大動脈閉塞的好發部位在前循環為大腦中動脈、頸內動脈顱內段，在后循環最常見的部位為基底動脈，最常見的病因是動脈粥樣硬化性；

表1 不同部位腦血管狹窄/閉塞的病死率及卒中復發率

（3）非急性顱內大動脈閉塞導致卒中復發的主要機制是閉塞遠端的腦血流低灌注，因此，以改善低灌注為目標的治療措施有助于減低非急性顱內大動脈閉塞患者卒中的復發及致殘率。

3 非急性顱內大動脈閉塞的診斷及評估

3.1 非急性顱內大動脈閉塞的解剖評估

顱內動脈慢性閉塞的診斷主要依據臨床表現及神經影像學。頭顱CTA、MRA對顱內動脈閉塞有較高的特異性及敏感性，但是時間分辨率太低，不能動態評估側支代償的狀況。DSA全腦血管造影仍然是診斷顱內動脈閉塞的金標準，有很好的時間及空間分辨率，可以動態觀察顱內動脈閉塞部位、形態及側支代償情況，指導進一步的治療策略。

3.2 非急性顱內大動脈閉塞梗死核心體積的評估

梗死核心是發生不可逆性損傷的腦組織，DAWN和DEFUSE 3研究中使用的梗死核心定義為局部腦血流量下降至正常腦組織30%以下（＜30%）的區域，在平掃計算機斷層掃描（computed tomography，CT）上顯示為低密度區[9-10]。梗死核心的大小與患者的臨床預后密切相關，梗死核心越小，患者預后良好的可能性越大，梗死核心體積大除了預測血管開通后可能預后不良外，還是血管開通后發生出血的重要預測指標。因此，準確評價梗死核心有助于篩選適合血管內治療的卒中患者。

梗死核心體積評估最常用的方法是平掃CT，但是CT平掃評估有時間依賴性，因此常用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評估，比平掃CT更精確，而且采用MRI的其他序列，能準確判定慢性顱內動脈閉塞患者是否有新發梗死。因此非急性顱內大動脈閉塞患者的梗死核心體積評估可以參照急性腦血管閉塞的評估方法。近期發表的8項急性顱內大血管閉塞血管內治療陽性結果臨床試驗，除了荷蘭急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）和法國急性缺血性卒中動脈取栓試驗及費效評估研究（Trial and Cost Effectiveness Evaluation of Intraarterial Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke，THRACE）外，其余研究均對梗死核心有明確納入標準[4，27]。Solitaire支架取栓治療急性缺血性卒中試驗（SolitaireTMWith the Intension For Thrombectomy as PRIMary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME）中部分患者使用MRI排除了梗死核心區≥50 ml的患者，澳大利亞的急性神經功能缺損患者擴展時間窗溶栓后聯合動脈治療試驗（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）應用CTP以小于正常腦血流量的30%為臨界值排除梗死核心區＞70 ml的患者[5，8]。DAWN和DEFUSE 3研究通過MRI DWI上的梗死區域或CTP上局部腦血流量下降至正常腦組織的30%以下（＜30%）來計算梗死核心體積。DAWN研究允許入組的最大梗死體積為51 ml，DEFUSE 3研究在符合不匹配率基礎上，允許入組的最大梗死體積為70 ml，當無法進行灌注評估時，在明確大血管閉塞后，DWI顯示梗死核心體積＜25 ml也作為適合取栓的標準[9-10，28]。

3.3 非急性顱內大動脈閉塞缺血半暗帶評估

缺血半暗帶為腦梗死核心灶周圍由于腦血流灌注不足而導致神經功能受損的腦組織，但其細胞正常電活動仍可維持正常。急性大血管閉塞后腦組織的缺血區從外向內依次包括：①良性缺血區：可自行恢復功能的區域；②缺血半暗帶區：除非積極有效的治療，否則進展為不可逆損傷的區域，是臨床治療及研究的焦點；③梗死核心區。梗死核心和半暗帶體積在臨床預后上有獨立的預測作用，在伴有大的半暗帶體積時，血管再通治療具有特別重要的作用[29-30]。臨床研究中，低灌注體積定義為腦血流達峰時間（Tmax）＞6 s的區域體積，梗死核心定義為局部腦血流量下降至正常腦組織的30%以下（＜30%）區域，不匹配量為低灌注體積減去梗死核心體積。不匹配率為低灌注體積/梗死核心體積。急性顱內大血管閉塞血管內治療的不匹配率標準可以為非急性顱內大動脈閉塞開通治療提供參考[EXTEND-IA研究中CTP不匹配率＞1.2，且絕對不匹配區域（半暗帶）＞10 ml；SWIFT-PRIME研究中CTP不匹配率＞1.8，缺血半暗帶體積＞15 ml][5，8]。由于受腦組織耐受、側支循環開通等因素影響，非急性顱內大動脈閉塞的不匹配率與急性腦大動脈閉塞血管內治療的不匹配率可能有所不同，且急性腦大動脈閉塞血管內治療獲益的不匹配率標準還有待于進一步研究確定。因此，非急性顱內大動脈閉塞開通治療獲益的不匹配率尚有待于進一步研究。

3.4 非急性顱內大動脈閉塞腦側支循環評估

腦側支循環是指當大腦的供血動脈嚴重狹窄或閉塞時，血流通過其他血管（側支或新形成的血管吻合）到達缺血區，從而使缺血組織得到不同程度的灌注代償。既往多項研究提示側支循環的重要性，尤其是急性腦大血管閉塞血管內治療的研究。MR CLEAN、卒中血管內介入治療研究Ⅲ（Interventional Management Study Ⅲ，IMS Ⅲ）試驗亞組分析顯示，側支循環良好與取栓預后密切相關[31-32]。

評估基線側支循環狀態，可應用美國介入和治療神經放射學學會（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology，ASITN）/美國介入放射學學會（Society of Interventional Radiology，SIR）側支分級系統，協助預測血管內治療的風險和獲益；也可在治療前對患者進行多時相CTA檢查評估側支循環的代償程度，以進行危險度分層。對于評估側支循環的分級量表，目前尚無統一的評估體系，各種評估量表的預測價值、信度和效度仍需進一步驗證。在治療前進行側支循環評價是否會延遲治療，以及是否可以通過基線側支循環狀態指導臨床決策，仍需前瞻性臨床研究證實。

2018年Huai-Wu Yuan等[33]基于時間飛躍法磁共振血管成像（time of flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA）建立MCA慢性閉塞后側支循環的評估，將側支循環分為4級。0級：在閉塞MCA區域未見血管信號；1級：血管信號影與對側相應區域之比＜50%；2級：血管信號影與對側相應區域之比≥50%；3級：血管信號影與對側相應區域相當甚至更多。0～1級為不良側支循環，≥2級為良好側支循環。良好的側支循環是患者預后良好的重要判斷指標，敏感度及特異度分別為70%和93.3%。

3.5 非急性顱內大動脈閉塞其他影像評估

近年來開展的高分辨磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）檢查對閉塞部位形態、閉塞長度、閉塞血管壁狀況及閉塞病因的診斷有一定指導意義，可指導進一步的開通治療[34-35]。

此外，關于冠狀動脈CTO病變及頸動脈CTO病變，還有學者報道了基于閉塞部位形態、遠端灌注、是否有臨床事件等的綜合評估[見附錄：冠狀動脈CTO病變的日本多中心CTO注冊研究（Multicenter CTO Registry in Japan，J-CTO）量表[36]、頸動脈閉塞（carotid artery occlusion，CAO）量表[37]]，這些術前影像評估的主要目的是更準確地對CTO病變開通治療難易、風險獲益等進行綜合評估，有助于提高慢性CTO病變治療的安全性及有效性。

推薦意見：

（1）應積極開展非急性顱內大動脈閉塞的診斷；

（2）頭顱CTA/MRA是篩選非急性顱內大動脈閉塞的無創性手段，有較高的空間分辨率，但時間分辨率較低；

（3）DSA是診斷非急性顱內大動脈閉塞的金標準，有較高的時間及空間分辨率；

（4）非急性顱內大動脈閉塞的評估應包括閉塞部位、閉塞端形態、閉塞長度及閉塞遠端血管床等解剖學的評估；

（5）非急性顱內大動脈閉塞還應進行功能性評估，如灌注評估、半暗帶評估等，只有那些存在可挽救腦組織的慢性顱內大動脈閉塞患者才有可能從血管開通治療中獲益；

（6）一些新興的影像學技術（如HR-MRI）對于非急性顱內大動脈閉塞的診斷及進一步的開通治療有指導意義。

4 非急性顱內大動脈閉塞的藥物治療

目前，罕有有關非急性顱內大動脈閉塞藥物治療的研究。

2007年Ka Sing Wong等[38]發表了比較低分子肝素與阿司匹林治療顱內大血管閉塞性疾病的研究，納入603例發病≤48 h的缺血性卒中患者，卒中均由腦大血管閉塞所致，患者隨機分為皮下注射低分子肝素（那曲肝素）組及阿司匹林治療組，治療6個月，結果發現肝素組與阿司匹林組Barthel指數（Barthel index，BI）≥85分的比例分別為73%及69%，差異無統計學意義，治療后90 d及180 d的mRS評分≤2分的患者比例及出血等并發癥風險在兩組也無顯著差異。但2012年一項顱內大血管閉塞早期藥物治療的研究發現，發病48h內應用低分子肝素較阿司匹林能顯著減少早期神經功能惡化（發病10 d內），且不增加顱內出血風險，其主要原因為低分子肝素能明顯防治卒中進展[39]。

高血壓可以增加顱內大血管閉塞患者不良預后的風險。2015年中國CICAS研究亞組分析探討了癥狀性顱內大血管狹窄/閉塞患者不同血壓狀態與出院及隨訪1年時預后的關系，其中共納入671例癥狀性顱內大血管閉塞患者，結果顯示在正常血壓組、高血壓前期組、高血壓Ⅰ期組及高血壓Ⅱ期組，患者出院時不良預后（定義為死亡或mRS評分為3～5分）比例分別為17.6%、22.1%、29.5%及49.8%（P＜0.0001），隨訪1年時不良預后比例分別為11.6%、21.5%、23.9%及35.1%（P＜0.0001）。結果提示，對于顱內大血管閉塞患者，高的血壓狀態是不良預后的重要預測指標，積極控制血壓是改善顱內大血管閉塞患者預后的重要措施[40]。

非急性顱內大動脈閉塞的其他藥物治療可以參照癥狀性顱內動脈重度狹窄的藥物治療，即積極控制危險因素、雙聯抗血小板治療及強化他汀治療3個月[41]。藥物治療的主要目的是防治腦動脈粥樣硬化進一步發展，從而防止顱內大血管閉塞區代償血管的代償功能下降，但是在防治非急性顱內大動脈閉塞導致的卒中復發、神經功能進一步惡化上尚缺乏循證證據。此外，一些有促進側支循環建立的藥物治療對防治非急性顱內大動脈閉塞導致的卒中復發及神經功能惡化可能有益，但是仍缺乏循證醫學證據[42]。

推薦意見：

（1）非急性顱內大動脈閉塞的藥物治療是基礎治療措施；

（2）非急性顱內大動脈閉塞的抗凝治療或抗血小板聚集治療，在改善神經功能及主要出血不良反應上無顯著差異；

（3）非急性顱內大動脈閉塞患者，如不能接受外科手術或血管內治療，可以參照癥狀性顱內動脈重度狹窄的強化內科治療方案進行藥物治療。強化內科治療對改善預后、預防卒中復發可能是合理的，有效性有待進一步研究。強化內科治療至少應該持續3個月；

（4）一些可以促進腦側支循環建立的藥物，對于降低非急性顱內大動脈閉塞卒中復發及神經功能損傷上可能是有益的。

5 非急性顱內大動脈閉塞的外科治療

非急性顱內動脈閉塞的外科治療主要是顱內外動脈搭橋治療，主要的治療方式是顳淺動脈與顱內動脈（主要是大腦中動脈的搭橋）搭橋手術治療。

顱內外動脈搭橋治療最早是應用于顱內外血管狹窄/閉塞的治療，但是在預防卒中復發上與藥物治療組比較，一直無陽性結果。最近一項顱內外動脈搭橋治療頸動脈閉塞研究是2011年發表在JAMA雜志上的一項國際多中心平行隨機盲法判定的臨床治療研究，2002-2010年在加拿大及美國49個醫療中心進行，共納入經腦血管影像證實的195例癥狀性頸動脈閉塞患者（由閉塞導致的發病120 d內的卒中/TIA），且經正電子發射斷層成像（positron emission tomography，PET）證實腦缺血同側腦氧攝取分數增加，患者隨機分為內科治療組及內科治療+搭橋治療組，最終該研究因為無效而提前終止。結果顯示治療后30 d所有卒中及死亡在搭橋治療組和內科組分別為14.4%和2.0%，隨機化后2年，搭橋治療組和內科治療組同側缺血性卒中分別為21.0%和22.7%，差異均無統計學意義，結果提示與標準內科治療相比，外科搭橋手術并不能降低頸動脈閉塞所致的卒中復發[43]。

此后人們逐漸將該技術應用于顱內動脈閉塞的治療。2012年Chii-Wen Chou等[44]報道了23例伴血流動力學受損的MCA閉塞行顱內外動脈搭橋治療的患者，入選標準：①癥狀性MCA閉塞；②至少有一項動脈粥樣硬化危險因素；③經過系統的內科治療無效（仍有癥狀發作甚至加重）；④腦灌注不良[CTP提示平均通過時間（mean transit time，MTT）及達峰時間（time to peak，TTP）延長]；⑤腦血管反應性下降（乙酰唑胺激發試驗腦血管反應性＜20%）。平均隨訪26個月無一例出現圍手術期并發癥，影像學隨訪提示無吻合口狹窄/閉塞，隨訪期間卒中復發率為0，該結果提示顱內外動脈搭橋治療是預防MCA閉塞患者卒中復發的一種安全有效的治療措施。

2013年Sang-Bok Lee等[45]報道了一項顳淺動脈-大腦中動脈（superficial temporal artery-middle cerebral artery，STA-MCA）吻合術研究，共納入20例發病≤7 d的顱內動脈狹窄/閉塞患者行STA-MCA吻合術治療，患者術前DWI示平均梗死體積為（8.68±2.61）ml（要求行手術治療的梗死體積≤20 ml）。病變側局部腦血流量在手術后顯著改善[術前vs術后：（37.3±4.3）ml/100 g/minvs（46.2±3.4）ml/100 g/min，P=0.003]。70%的患者術后mRS評分≤2分，無圍手術期并發癥及高灌注出血發生。同時作者與既往延遲手術（癥狀發生后＞7 d）治療比較，兩組圍手術期并發癥及術后預后良好比例均無顯著差異。該研究提示對顱內大動脈閉塞行早期STA-MCA吻合術治療是安全有效的，而且早期手術的患者有更早的神經功能改善。

2015年新加坡一項研究比較了標準內科治療與顱內外動脈搭橋治療動脈粥樣硬化性非急性顱內大動脈閉塞（頸內動脈顱內段或MCA）的療效，共納入77例有腦血流儲備障礙的顱內動脈狹窄/閉塞病變患者，動脈搭橋術組44例，內科治療組31例，平均隨訪34個月。結果顯示：手術組在術后4個月血流動力學顯著改善，隨訪期間手術組卒中復發率相比內科治療組顯著降低（13%vs45%，P=0.008），結果提示經嚴格篩選的顱內動脈狹窄/閉塞患者，顱內外動脈搭橋治療能顯著改善腦灌注，降低卒中復發[46]。也有與之相反的報道，2009年Ricardo J.Komotar等[47]報道了所在中心12例顱內大動脈閉塞行動脈搭橋治療的結果，對照組是來自既往文獻中伴嚴重血流動力學受損的顱內動脈閉塞行內科治療的患者，相比內科治療組，結果顯示動脈搭橋治療并沒有降低卒中復發。

2017年一項單中心回顧性分析觀察了伴血流動力學受損的頸內動脈閉塞行顱內外動脈搭橋手術的療效，研究納入1998-2012年期間93例頸內動脈閉塞患者，評價術后30 d及2年的卒中和死亡風險，結果顯示術后30 d卒中/死亡率為7.5%（1例死亡，1例卒中，2例出現可逆性神經功能缺損及3例TIA），2年卒中/死亡率為9.7%。該結果提示對伴有血流動力學受損的頸動脈閉塞患者，顱內外動脈搭橋術是一種安全有效的治療方法[48]。2006年日本的顱內外動脈搭橋研究（Japanese Extracranial-Intracranial Bypass Trial，JET）也得出相同的結論，對于伴有血流動力學受損的頸內動脈或MCA閉塞所致缺血性事件患者，顱內外動脈搭橋手術較內科治療能顯著降低2年的卒中/死亡風險（5.1%vs14.3%），且動脈搭橋術后1個月的血管事件為0[49]。

2017年Akihiro Inoue等[50]報道了顱內外動脈搭橋治療非急性顱內動脈閉塞導致進展性卒中的結果，共納入9例伴低灌注的顱內動脈閉塞患者（6例MCA閉塞、3例頸內動脈閉塞），手術在卒中發生后1～8 d，無手術并發癥，術后所有患者癥狀逐漸好轉，隨訪期間均獲得良好預后（mRS評分≤2分）。同時作者指出對于顱內大動脈閉塞所致的進展性卒中，血流動力學受損可以用患側局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）為正常側的70%±10%作為動脈搭橋治療的閾值，即使處在亞急性期。

2018年Jan-Karl Burkhardt等[51]報道了一項基于臨床癥狀和影像學（確定半暗帶）來篩選適合緊急顱內外動脈搭橋手術患者的研究，研究納入的8例急性缺血性卒中患者均由頸內動脈或MCA閉塞引起，且行血管內治療失敗或不適合血管內治療。入選標準：患者在積極內科治療基礎上，病情進一步惡化或癥狀波動（發病≤72 h）；不適合血管內治療或血管內治療失敗；影像顯示半暗帶（MRI彌散/灌注成像不匹配率≥120%）。從癥狀出現至開始手術的平均時間為9.6 h。結果顯示：無圍手術期、術后并發癥及死亡，手術前后MRI灌注率明顯改善7例，另1例患者無改善但是無臨床癥狀進展；其中行術后MRI隨訪的4例患者均顯示腦血流灌注及不匹配區明顯改善；平均隨訪14.4個月，所有患者最后隨訪時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分中位值為2（1～7）分，中位mRS評分為2（1～3）分。該結果提示，在影像學嚴格篩選的急性缺血性卒中行血管內治療失敗或不適合血管內治療的患者，顱內外動脈搭橋手術是一種安全有效的治療方式。

2018年Cory J. Rice等[52]報道了一項頸動脈顱內段或MCA非急性閉塞患者行顱內外動脈搭橋術的單中心回顧性分析，納入2008-2015年期間共80例顱內動脈閉塞患者（閉塞分布：85%為頸動脈顱內段，9%為近端MCA，6%為頸動脈+MCA），根據手術實施時間分為急性手術組（發病7 d內）及延遲手術組（發病7 d后），研究旨在觀察比較早期手術及延遲手術的安全性，主要終點為圍手術期卒中（缺血/出血）及術后7 d內顱內出血。最終39%的患者行急性期手術，余行延遲手術。結果顯示急性手術組圍手術期卒中顯著高于延遲手術組（31%vs11.5%，P=0.04）；術后7 d內發生急性卒中的患者，41%是發生在卒中發生后7 d內；在血壓依賴性波動導致卒中的患者中，有67%的出現圍手術期卒中（P=0.049）。該結果提示，對于頸動脈/MCA非急性閉塞導致的卒中，在癥狀發生后＞7 d行外科搭橋手術可能有較低的圍手術期卒中風險，避免在卒中癥狀不穩定時行急性動脈搭橋手術是降低圍手術期卒中風險的重要措施。有研究提出由于早期更高的梗死出血轉換風險及其他手術并發癥，建議手術時機為起病后的3～6周[53]。

2018年Kok Ann Colin Teo等[54]報道了所在中心顱內動脈嚴重狹窄/閉塞病變行顱內外動脈搭橋術的結果，共納入2010-2017年間69例癥狀性頸動脈顱內段、MCA嚴重狹窄/閉塞病變患者，主要觀察事件包括TIA、急性缺血性卒中及圍手術期卒中/死亡。隨訪中位時間為73（2～90）個月，結果顯示隨訪期間所有事件發生率為20.2%，與既往藥物治療比較，動脈搭橋術顯著優于藥物治療，該結果也提示選擇有血流動力學障礙的顱內頸動脈、MCA嚴重狹窄/閉塞患者行顱內外動脈搭橋術是安全有效的。

推薦意見：

（1）癥狀性非急性顱內大動脈閉塞的患者，經過強化內科治療仍然有癥狀惡化或者癥狀反復發作，灌注評估及側支循環評估發現患者有失代償，在有經驗的中心開展顱內外動脈搭橋治療可能是有益的；

（2）對癥狀性非急性顱內大動脈閉塞病變行顱內外動脈搭橋手術仍然是一種有較高圍手術期風險的有創治療，手術應該在有經驗的中心開展；

（3）癥狀性非急性顱內大動脈閉塞行血管重建手術治療的時機、手術方式及患者入選的嚴格適應證仍有待進一步大樣本研究明確。

6 非急性顱內大動脈閉塞的血管內治療

非急性顱內大動脈閉塞內科治療療效欠佳，而外科治療的結論尚不確定，當前神經介入技術在臨床廣泛開展，在此前提下，借鑒心血管內科慢性冠狀動脈閉塞治療的經驗，對非急性顱內大動脈閉塞嘗試血管內治療（球囊成形/支架置入）也是必然之選擇。同時受慢性顱外動脈血管內成功開通治療的啟示，近年來非急性顱內大動脈閉塞的血管內開通治療也逐漸受到神經介入醫師重視。

頸內動脈慢性閉塞的血管成形、支架置入微創的血管內治療為非急性顱內大動脈閉塞的開通治療起到了很好的啟示作用。2018年Ashutosh Jadhav等[55]報道了單中心107例頸內動脈非急性期血管內治療的結果。所有患者均為影像學證實的癥狀性頸內動脈閉塞，入院時NIHSS評分中位值為8分，Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）為9分，93%的患者有灌注不匹配，發病到治療的中位時間是25 h，手術成功率為92%，術后83%的患者癥狀平穩或改善，65%的患者達到90 d mRS評分≤2分；主要圍手術期并發癥為遠端血管栓塞（16%的患者需要血管內治療），1年隨訪的再狹窄率為15%。還有其他作者做了類似的報道[56-59]。

最早用血管內治療開通非急性顱內大動脈閉塞的是T. Mori，他在1997年報道了6例MCA非急性閉塞的血管內治療，結果發現MCA閉塞≤3個月的4例患者獲得完全開通，而閉塞＞3個月的2例未能成功開通，無圍手術期并發癥。因此作者提出對于閉塞3個月以內的MCA非急性閉塞行血管內治療是安全的[60]。

2009年Max Kole等[61]報道了7例非急性期顱內大動脈閉塞（2例頸內動脈顱內段、1例椎動脈顱內段及4例MCA）血管內治療的結果，血管內治療距發現大動脈閉塞的平均時間是35 d，2例患者采用單純球囊擴張，5例采用球囊擴張合并支架置入治療。技術成功率100%，其中1例發生穿支血管卒中，1例出現致死性出血。在無事件發生的病例中，中位隨訪時間為399（1～840）d，無癥狀再狹窄4例，其中1例進行搭橋治療，1例進行了再次球囊擴張，所有患者隨訪期中位mRS評分為2（2～5）分。

2012年Ridwan Lin等[62]報道了3例非急性顱內椎基底動脈閉塞治療的結果，3例患者均為癥狀性非急性椎基底動脈閉塞，手術成功率100%，1例患者術后出現頭痛，經影像學證實為蛛網膜下腔出血，未經特殊處理癥狀消失；3例患者在30個月隨訪期內無癥狀復發。該研究表明對椎基底動脈非急性閉塞行血管內開通治療是安全有效的。Wengui Yu等[63]在2007年也報道了類似的非急性椎基底動脈閉塞發病后80d成功應用血管內治療的病例報道。

2013年Ning Ma等[64]報道了2例癥狀性非急性MCA閉塞球囊成形及支架置入治療的病例。手術成功率100%，在隨訪29個月期間，一例患者無癥狀，另一例出現癥狀性再狹窄，經再次支架置入治療后癥狀未再復發。作者提出非急性MCA閉塞后至少1個月進行血管內治療是安全、有效的。

2014年Amin Aghaebrahim等[65]報道了一組24例非急性（＞48 h）顱內大動脈閉塞血管內開通治療的結果。24例患者均為癥狀性動脈粥樣硬化性顱內動脈閉塞患者，治療前平均NIHSS評分為10分，癥狀發生/發現閉塞至開始治療的中位時間為5 d。圍手術期并發癥有1例出現癥狀顱內出血，1例出現再灌注綜合征，3例出現無癥狀血管夾層，還有1例出現無癥狀血管穿孔；無圍手術期缺血性卒中；出院時NIHSS評分減少≥4分的患者占43%；隨訪90 d，有2例死亡（與血管內治療無關），其余患者無卒中/TIA復發，其中9例（41%）存活患者90 d預后良好（mRS評分≤2分）。2016年，Yue Wan等[66]報道了2例癥狀性MCA閉塞患者血管內治療的病例（分別采用單純球囊擴張及球囊擴張+支架置入治療），取得了良好的安全性及療效，隨訪22個月，無卒中/TIA復發及治療后再狹窄。

2017年Xiongjun He等[67]報道了12例超過靜脈溶栓及急性支架取栓時間窗的非超急性期椎基底動脈閉塞患者的血管內開通治療結果，患者平均年齡60.4歲，從發病到股動脈穿刺的中位時間為95（12～336）h，所有患者通過血管內治療獲得再通，隨訪期間1例患者死于肺部出血和感染，1例患者死于高灌注導致的腦出血，存活10例患者隨訪90 d平均mRS評分為1.3分。該研究提示，對非超急性期椎基底動脈閉塞患者行血管內開通治療有良好的安全性和有效性。

2017年Peng Gao等[68]報道了血管內治療經內科治療無效的椎動脈慢性閉塞14例病例，其中11例從發病至介入治療在90 d內。技術成功率為85.7%（12/14），2例（14.3%）患者發生圍手術期并發癥（1例為TIA，另外1例為穿支動脈閉塞）。在手術成功的12例患者中，11例（91.7%）患者達到90 d mRS評分≤2分，90 d病死率及卒中復發率均為0。作者同時比較了同期的文獻報道共6項研究（共34例），手術成功率為94.1%，圍手術期并發癥為14.6%，病死率為2.9%。

2017年Kangning Chen等[69]報道了16例非急性顱內大動脈閉塞血管內治療的結果，僅有2例患者未能成功開通，所有開通患者中，僅有1例出現可逆性視網膜中央動脈栓塞的癥狀。圍手術期不良事件發生率為6.25%，隨訪3個月，mRS評分≤2分的患者比例達94%。作者提出對于小的梗死病灶及大的低灌注區的顱內大動脈閉塞患者，血管內治療是安全、有效的，能明顯改善低灌注狀態從而改善患者預后；作者同時提出顱內大血管非急性閉塞血管內治療開通的適應證，主要包括：①癥狀性顱內大動脈閉塞；②閉塞發生＜90 d；③新的梗死主要由穿支動脈閉塞所致；④伴有遠端部位動脈-動脈栓塞性梗死，且梗死的體積小于血管供血區的1/5；⑤大的低灌注區；⑥患者經內科治療仍然有癥狀波動或病情惡化。

2018年June Zhang等[70]報道了1例用藥物包被球囊治療MCA閉塞的病例，患者無手術并發癥，1年后DSA造影隨訪，血流通暢，未發現治療后再狹窄。

推薦意見：

（1）癥狀性非急性顱內大動脈閉塞的患者，經過強化內科治療仍然有癥狀惡化或癥狀反復發作，灌注評估及側支循環評估發現患者有失代償，采取血管內開通治療可能是安全、有效的方法；

（2）癥狀性非急性顱內大動脈閉塞的血管內開通治療是一項微創的治療方法，但是仍然有一定的圍手術期并發癥風險，因此應在有慢性顱外動脈閉塞開通經驗、有豐富顱內動脈支架置入經驗、圍手術期并發癥＜6%的中心開展，以降低手術相關并發癥，從而充分發揮血管內治療的療效；

（3）癥狀性非急性顱內大動脈閉塞的血管內開通治療的時機、開通手術方式及患者入選的嚴格適應證有待進一步大樣本研究明確。

總之，非急性顱內大動脈閉塞在亞裔缺血性卒中/TIA的患者中很常見，也是卒中高復發及預后不良的重要危險因素。非急性顱內動脈閉塞目前尚缺乏有效的治療。無論藥物治療、外科治療及血管內治療的療效及安全性目前都缺乏循證醫學證據。近20年發展起來的血管內治療，由于其微創性，在有經驗的中心可有較低的圍手術期并發癥，因此血管內治療可能成為非急性顱內大動脈閉塞開通的一種有效、安全的治療方式。但是非急性顱內大動脈閉塞行血管開通治療的適應證、開通的時機、開通的器械及開通技術等都有待于進一步研究確定。

附 錄

1 冠狀動脈慢性閉塞的J-CTO量表[36]

J-CTO評分系統是2011年日本多中心CTO注冊研究（J-CTO）總結出的評分系統。主要評分項目包括：冠狀動脈入口形態是否鈍性，是否鈣化，彎曲度是否＞45度，閉塞長度是否＞20 mm，是否二次手術，如果是則各計為1分，統計總分。0分為容易，1分為中等，2分為困難，超過2分的則為非常困難。

2 頸動脈非急性閉塞的CAO量表[37]

CAO量表由臺灣學者2016年發表在JACC Cardiovasc Interv雜志上，該評分量表包括4部分內容：CAO總分為0分，介入成功率為92%；CAO總分為1分，介入成功率為80%；CAO總分為2分，介入成功率為65%；CAO總分3～4分，介入成功率為31%；CAO總分≥5分，介入成功率為20%。具體評分量表如下（表2）。

表2 評價頸動脈非急性閉塞的CAO量表

3 非急性顱內大動脈血運重建血管內治療的適應證（該方案由本共識提出，僅供參考，請根據中心具體條件及經驗實施）：

患者選擇：

①癥狀性顱內大血管閉塞，閉塞最好在3個月以內；

②最佳藥物治療（強化降脂、抗血小板治療及危險因素控制等）無效；

③影像學評估在靶血管區域有低灌注；

④無明顯神經功能障礙；

⑤預估血管閉塞長度不超過15 mm，閉塞遠端血管管徑＞2 mm。

治療中心條件：

①有較好的腦血管介入診治團隊；

②術者最好有顱內動脈狹窄血管內治療（球囊擴張或支架治療）30例經驗，且圍手術期并發癥≤6%；

③術者有10例以上頸動脈慢性閉塞開通經驗。

本共識撰寫委員會專家名單

（按姓氏拼音排序）：

曹毅 昆明醫科大學第二附屬醫院

陳康寧 陸軍軍醫大學第一附屬醫院（重慶西南醫院）

陳左權 上海市第十人民醫院

鄧劍平 空軍軍醫大學唐都醫院

段傳志 南方醫科大學珠江醫院

范一木 天津市環湖醫院

高峰 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

高連波 中國醫科大學第四附屬醫院

管生 鄭州大學第一附屬醫院

何偉文 廣州醫科大學附屬第二醫院

洪波 海軍軍醫大學長海醫院

李迪 大連市中心醫院

李天曉 河南省人民醫院

李曉青 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

梁國標 沈陽軍區總醫院

劉建民 海軍軍醫大學長海醫院

劉麗萍 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

劉新峰 南京軍區南京總醫院

劉亞杰 南方醫科大學深圳醫院

馬斌武 寧夏醫科大學總醫院

馬寧 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

繆中榮 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

莫大鵬 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

彭小祥 湖北省第三人民醫院

彭亞 常州市第一人民醫院

秦超 廣西醫科大學第一附屬醫院

史懷璋 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院

史樹貴 重慶醫科大學附屬第三醫院

石向群 蘭州軍區蘭州總醫院

帥杰 陸軍軍醫大學新橋醫院

宋冬雷 上海德濟醫院

汪陽 南昌大學第一附屬醫院

王峰 大連醫科大學附屬第一醫院

王伊龍 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

王擁軍 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

吳偉 山東大學齊魯醫院

楊華 貴州醫科大學第一臨床醫學院

楊銘 中部戰區總醫院

楊新健 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

張帆 海南省人民醫院

張鴻祺 首都醫科大學宣武醫院

張曉龍 復旦大學附屬華山醫院

張勇 青島醫學院附屬醫院

趙性泉 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

趙振偉 空軍軍醫大學唐都醫院

鄭洪波 四川大學華西醫院

鐘鳴 溫州醫科大學附屬第一醫院

朱其義 山東省臨沂市人民醫院