丁苯酞治療早期前部缺血性視神經病變的療效觀察

左晶，洪德健，魏偉，周欣，陶康

前部缺血性視神經病變 （anterior ischemic optic neuropathy，AION）是由于睫狀后短動脈循環障礙造成的視神經供血不足，視神經缺血缺氧導致患者的視力及視野等視功能出現急性損傷，中醫將該病歸于“暴盲病”范疇。本病在50～60歲中老年人中較為常見，尤其是患有高血壓病、高脂血癥、動脈硬化及頸動脈粥樣斑塊形成的人群[1]。大部分患者的視功能損傷都是因為視神經的死亡具有不可逆性，雖經過積極救治仍無法挽回該病導致的大部分視力及視野損害，且部分早期患者在治療過程中病情仍有加重傾向[2]。本課題采用腦卒中治療藥物芹菜籽提取物左旋芹菜甲素人工合成物丁苯酞治療早期非動脈炎性AION，并與常規治療藥物進行療效對比，旨在探討丁苯酞對本病的治療優勢。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2014年1月至2017年12月于江蘇省中醫院眼科經眼底血管熒光素鈉造影（FFA）診斷為非動脈炎性AION的患者51例（51只眼，均為單眼發病），其中男性患者32例，女性患者19例，年齡在54～71歲，平均（62.33±5.27）歲。其中視盤上半部缺血病變42只眼，視盤下半部缺血病變9只眼；患者中合并患有高血壓病46例，高脂血癥23例，糖尿病8例；腦部影像學檢查提示腦梗患者27例，頸動脈彩超顯示患側或雙側頸內動脈斑塊形成者38例。參照《中醫病證診斷療效標準》對該組患者行中醫辨證分析，其中證屬肝陽上亢者17例，肝郁氣滯者24例，陰虛火旺者6例，氣血兩虛者4例。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照 《臨床診療指南：眼科學分冊》中AION的診斷標準：患眼上方或下方暗影遮擋，視力不同程度減退等癥狀；患眼不同程度的相對傳入性瞳孔障礙；眼底檢查局限性或全視盤輕度水腫，邊界不清，病變區視盤顏色淡，盤周可見少量條狀、火焰狀出血；視野檢查出現與生理盲點相聯的扇形或象限性視野缺損；FFA顯示早期缺血區視盤充盈遲緩，晚期出現強熒光或熒光素滲漏。

1.2.2 納入標準 符合上述診斷標準且最佳矯正視力在0.3以上；血清紅細胞沉降率和C反應蛋白檢查結果在正常范圍；病程不超過2 w且此前未接受其他相關治療；屈光介質不影響眼底觀察；受試者知情并自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 存在影響視覺或眼底檢查的其他眼部疾病（角膜瘢痕、葡萄膜炎、白內障、青光眼及其它眼底疾病等）和眼部感染性疾病（細菌性結膜炎、角膜潰瘍等）；依從性差或因智力等因素不能配合相關檢查者；對本研究藥物過敏者。

1.3 研究方法

1.3.1 分組 將納入研究的51例患者隨機分為治療組和對照組，其中治療組24例，對照組27例。

1.3.2 治療方案 治療組予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041）100 ml（丁苯酞 25 mg）靜滴，每日 1 次，連續10 d后，改口服丁苯酞膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299）0.2 g，每日3次，連續20 d；對照組予丹參注射液（四川升和制藥有限公司，國藥準字 Z51021303）20 ml，每日 1次，連續10 d后，改口服丹參片（上海雷允上藥業有限公司，國藥準字Z31020192）4片，每日1次，連續20 d。1個月為1個療程，治療周期為1個療程。治療過程中2組均配合口服醋酸潑尼松片30 mg，每日1次，甲鈷胺片0.5mg，每日3次，有高血壓病、高脂血癥、糖尿病、頸動脈硬化粥樣斑塊形成者服用相應藥物治療。

1.4 觀察指標及檢測時間

中心視力檢查：采用國際標準視力表檢查患眼最佳矯正視力。

視野檢查：采用Humphrey740視野儀 （德國Zeiss公司）檢查患眼30°視野。

視盤檢查：采用OCT5000（德國Zeiss公司）檢查患眼視盤周圍視網膜纖維層厚度變化。

視覺誘發電位檢查：采用Q450視覺電生理檢測系統（德國Roland公司）檢查患者VEP變化。

觀察時間：于治療開始前及治療開始后第3 d、10 d、20 d及30 d時對患者行上述項目檢查。

1.5 統計學方法

采用SPSS13.0統計學軟件進行分析處理，各項檢查結果以均數±標準差（）表示，采用 t檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義，P＜0.01為顯著差異。

2 結果

2.1 2組治療前后各項觀察指標改變比較

對照組治療30 d后與治療前比較，視野MS、視盤RNFL、P100振幅和潛時改變方面存在統計學差異（P＜0.05）；視力及視野MD改變方面無統計學差異（P＞0.05）。見表 1-6

治療組治療30 d后與治療前比較，視力、視野MS和MD、視盤RNFL、P100振幅和潛時改變方面均存在統計學差異（P＜0.05）。見表1-6

2.2 2組患者治療前后最佳矯正視力改變比較

治療組與對照組在視野MS改善方面于治療10 d后即出現差異（P＜0.05），而中心視力改善及視野MD改變方面無差異（P＞0.05）；治療 20 d和治療30 d后2組間視力及視野MD改變出現差異（P＜0.05），視野MS 呈顯著差異（P＜0.01），見表 1-3。

2.3 2組患者治療前后視盤RNFL及VEP檢查P100波改變比較

表1 2組患者治療前后logMAR視力（）

表1 2組患者治療前后logMAR視力（）

注：*治療組和對照組比較有統計學差異 （P＜0.05）；#治療前和治療后比較有統計學差異（P＜0.05）

分組 治療前 治療后3 d 10 d 20 d 30 d治療組 0.36±0.14 0.38±0.11 0.35±0.11 0.22±0.08*#0.18±0.11*#對照組 0.34±0.10 0.35±0.15 0.34±0.13 0.26±0.12 0.23±0.15 t值 1.871 1.968 0.710 2.317 2.137 P值 0.067 0.055 0.481 0.025 0.017

表2 2組患者治療前后視野平均光敏感度（，單位：dB）

表2 2組患者治療前后視野平均光敏感度（，單位：dB）

注：*治療組和對照組比較有統計學差異 （P＜0.05）；#治療前和治療后比較有統計學差異（P＜0.05）

分組 治療前 治療后3 d 10 d 20 d 30 d治療組 14.01±3.51 14.22±4.25 16.15±3.92*17.93±4.32*19.88±5.02*#對照組 13.87±3.72 14.03±4.62 14.33±4.27 15.05±4.86 16.27±3.90#t值 1.361 1.125 2.135 2.928 3.293 P值 0.181 0.272 0.038 0.005 0.002

表3 2組患者治療前后視野平均缺損（，單位：dB）

表3 2組患者治療前后視野平均缺損（，單位：dB）

注：*治療組和對照組比較有統計學差異 （P＜0.05）；#治療前和治療后比較有統計學差異（P＜0.05）

分組 治療前 治療后3 d 10 d 20 d 30 d治療組 12.82±2.66 13.74±3.83 12.85±3.77 10.25±4.28*10.01±0.81*#對照組 13.12±2.54 13.59±4.01 13.49±3.64 12.96±3.55 12.42±3.79 t值 0.624 1.290 0.941 2.214 2.182 P值 0.550 0.203 0.398 0.028 0.031

治療10 d及20 d時，治療組視盤RNFL及VEP檢查P100波振幅及潛時改善方面較對照組存在差異（P＜0.05）；治療 20 d后，治療組視盤 RNFL對比治療前有顯著差異（P＜0.01）；治療 30 d后，視盤 RNFL及VEP 結果已無差異（P＞0.05），見表 4-6。

3 討論

由于AION的病理機制為供應視盤的睫狀后短動脈循環障礙導致視盤供血不足，視神經發生缺血性水腫進而壞死。故目前西醫治療多予改善眼底血管循環、減輕視神經水腫、保護營養視神經為主，并針對發病誘因進行治療，臨床上多采用皮質類固醇藥物、維生素B12、復方樟柳堿或其他具有活血化瘀功效的中藥制劑聯合治療[3]。雖然缺血區視神經血供在經過治療后有重新恢復的可能，但因早期視神經缺血性水腫壞死，缺血區視神經出現萎縮，相應視野區域損傷及部分視力損傷常具有不可逆性，因此如何將本病對視功能造成的永久性損傷降低到最小是治療的關鍵，故病變早期對視神經血供的改善和對視神經細胞的保護顯得尤為重要。本病因視力下降驟然發生而外眼端好，眼底檢查可見患眼目系發生相應病變，故在中醫屬于“暴盲病”范疇。因《靈樞·經脈》篇云：“肝足厥陰之脈……屬肝，絡膽……聯目系”，《黃帝內經太素·臟腑氣液》曰：“肝脈足厥陰上頑顙也，連目系，故得通于目系”，故主張目系屬肝。本病因病變部位位于目系，故認為多與肝臟功能失調有關，治療也多從肝論治[4]。本組51例患者進行中醫辨證分析發現，證屬肝陽上亢及肝郁氣滯者有41例，其余陰虛火旺和氣血不足者多表現有目花、目干、肢麻、脅隱痛等肝陰虧虛或肝血虧虛的證候。

表4 2組患者治療前后視盤周圍視網膜厚度改變（，單位：μm）

表4 2組患者治療前后視盤周圍視網膜厚度改變（，單位：μm）

注：*治療組和對照組比較有統計學差異（P＜0.05）；#治療前和治療后比較有統計學差異（P＜0.05）

分組 治療前 治療后3 d 10 d 20 d 30 d治療組 280.20±45.17 283.31±44.36 192.57±58.72* 137.07±62.71* 134.51±35.37#對照組 275.84±47.92 275.98±51.83 223.90±53.88 189.38±59.60 140.01±31.87#t值 0.254 1.209 2.218 4.028 0.426 P值 0.800 0.272 0.031 ＜0.001 0.359

表5 2組患者治療前后視覺誘發電位P100波振幅（，單位：μV）

表5 2組患者治療前后視覺誘發電位P100波振幅（，單位：μV）

注：*治療組和對照組比較有統計學差異（P＜0.05）；#治療前和治療后比較有統計學差異（P＜0.05）

分組 治療前 治療后3 d 10 d 20 d 30 d治療組 4.85±1.61 5.26±1.75 7.80±2.25* 9.47±1.96* 9.85±2.07#對照組 4.69±1.52 5.17±1.67 6.03±1.82 7.24±2.31 9.29±1.61#t值 0.939 0.369 2.102 2.133 1.815 P值 0.352 0.713 0.041 0.038 0.076

表6 2組患者治療前后視覺誘發電位P100波潛時（，單位：ms）

注：*治療組和對照組比較有統計學差異（P＜0.05）；#治療前和治療后比較有統計學差異（P＜0.05）

分組 治療前 治療后3 d 10 d 20 d 30 d治療組 134.21±11.24 126.81±13.50 101.25±15.67* 92.74±15.06* 93.28±12.28#對照組 129.86±13.33 123.96±14.36 117.39±14.21 108.32±15.75 97.55±13.11#t值 1.351 1.027 2.053 2.029 0.435 P值 0.183 0.309 0.045 0.048 0.667

本研究采用芹菜籽提取物左旋芹菜甲素人工合成物丁苯酞治療早期AION。芹菜入藥可見于《本草綱目》，其曰“芹有水芹、旱芹，……，旱芹生平地……”。《本草推陳》認為旱芹“治肝陽頭昏，面紅目赤……”，現代認為旱芹入肝經，味甘、辛、微苦，性涼，無毒，具有平抑肝陽，祛風利濕功效[5]。藥理學研究顯示芹菜中可提取出多種化學成分，包括芹菜素、芹菜甙、有機酸、胡蘿卜素等，其中芹菜素具有降血壓、鎮靜、抗菌、抗氧化和利尿等作用[6]。丁苯酞是芹菜籽提取物左旋芹菜甲素的人工合成消旋體，是國產新型抗腦缺血新藥，對于缺血性卒中的治療具有很好的臨床效果。丁苯酞可以阻斷缺血性腦卒中所致的多個病理環節，增加缺血區腦灌注，改善微循環，減輕腦水腫，增加抗氧化作用，減輕炎癥反應[7]。目前已經廣泛應用于腦卒中、血管性癡呆、一氧化碳中毒等腦神經疾病治療[8-10]。由于AION也是因缺血造成的神經細胞損傷進而影響神經功能的疾病，故本研究中我們嘗試使用丁苯酞治療AION已改善眼底循環障礙，對照組選用丹參注射液（片）以進行療效對比。

本研究顯示丁苯酞在AION治療早期可以迅速減輕視神經水腫，從而改善視神經傳導功能，進而提高患者視力改善視野損傷。雖然與對照組相比在治療30 d后，2組的視盤RNFL差異已不存在統計學意義，但正因為早期丁苯酞減少了視神經水腫的時間，對后期視功能最大程度的恢復起到了積極作用，使實驗組和對照組之間視力及視野恢復對比存在差異。根據其治療腦卒中病變的原理推測，丁苯酞發揮上述治療優勢的原因可能是丁苯酞具有增加視盤缺血區表面毛細血管灌注，改善局部血供，減輕細胞水腫；其抗氧化作用可減輕缺血造成的炎癥反應進而保護神經細胞。

通過研究顯示，丁苯酞治療早期AION具有顯著的療效，對于病程較長的AION患者是否具有同樣作用需要進一步觀察，其確切的作用機理也有待相關的實驗研究。同時丁苯酞能否治療其他類型的缺血性眼底病變如糖尿病視網膜病變、缺血型視網膜靜脈阻塞，甚至視網膜動脈阻塞，也值得進一步臨床研究。