持續經動脈灌注聯合栓塞治療胃癌肝轉移療效評價

王 凱， 王麗英， 劉國興， 倪田強， 張宗鵬， 劉國斌， 夏寶樞， 尹春輝

最新的流行病學研究顯示胃癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其發病率及死亡率在常見惡性腫瘤中居第2位［1］。肝轉移是影響胃癌患者預后的重要因素［2］，大多數患者在胃癌確診時已發生肝轉移，且呈多發，80%患者無法進行外科根治［3］。經導管動脈灌注化療（TAI）能顯著增加腫瘤病灶及其周圍淋巴組織中的藥物濃度，可達口服、靜脈給藥的10～30倍，同時具有作用集中、療效持久、以及不良反應少等優點［4-5］。 經導管血管栓塞術（TAE）可有效阻斷腫瘤病灶的血液供應，延長藥物在腫瘤病灶局部停留時間和濃度，引起病灶缺血，提高組織對化療藥物敏感性，組織壞死加速［6］。本研究將其改良為持續TAI聯合TAE治療，取得了良好的療效，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集整理濰坊市中醫院介入科2012年1月至2016年12月收治的41例胃癌肝轉移患者，其中男30例，女11例；年齡41～75歲，平均62歲。入選標準：①影像學及病理學確診為胃癌肝轉移；②肝功能Child-Pugh分級為A或B級；③預計生存期＞3個月；④能夠耐受介入手術。排除標準：①肝腎功能嚴重障礙：總膽紅素＞62 μmol/L、ALT＞120 U；②大量腹水、全身多處轉移；③全身情況衰竭者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規準備，患者取平臥位，Seldinger法穿刺右側股動脈，將肝管插至腹腔干，導管位置無誤后固定導管和導管鞘，肝素500 U加0.9%NaCl溶液20 mL封管，平車返回病房。病房內藥物持續泵入過程：d1奧沙利鉑85 mg/m2，亞葉酸鈣200 mg/m2，氟尿嘧啶 400 mg/m2，d2 氟尿嘧啶 1 200 mg/m2，持續泵入48 h，藥物泵入過程中密切觀察股動脈留置導管處是否滲血，動脈泵有無壓力報警，并給予患者常規止吐、胃黏膜保護劑、營養支持治療，泵藥臥床期間雙下肢氣壓治療，以防止形成下肢深靜脈血栓。氟尿嘧啶泵入完畢后，再于DSA透視下造影明確腫瘤供血動脈（即靶血管）（見圖1）并行靶血管栓塞術，栓塞材料為粒徑300～500 μm PVA或明膠海綿顆粒。術后拔管加壓包扎。間隔4周重復上述治療，完成3至4次上述治療過程。復查隨訪上腹部CT及腫瘤標志物。

圖1 DSA顯示腫瘤供血動脈

1.2.2 療效評價 療效評價采用mRECIST標準。①目標病灶完全緩解（CR）：所有目標病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小＞30%；病變進展（PD）：基線病灶長徑總和增加＞20%或出現新病灶；病變程度（SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達到PR或有增加但未達到PD。②非目標病灶CR：所有非目標病灶消失和腫瘤標志物水平正常；SD：1個或多個非目標病灶和/或腫瘤標志物高于正常持續存在；PD：出現1個或多個新病灶和/或存在非目標病灶進展。總有效率＝CR+PR。

1.2.3 隨訪 每月復查1次，項目為一般實驗室檢查（肝、腎功能，腫瘤標記物及凝血功能），上腹部CT（見圖2）或MR平掃，影像學資料隨訪至患者死亡。

圖2 TAI聯合TAE后CT結果

2 結果

2.1 療效

41例患者中 CR 4例（9.7%），PR 20例（48.7%），SD 8例（19.5%），PD 8例（19.5%），總有效率58.4%。至2017年1月，死亡31例（全身衰竭14例，死于肝昏迷7例，死于消化道大出血7例，死于肝腎綜合征3例），失訪2例，存活 8例。 1、2、3年生存率分別為78%、52%、23%。

2.2 并發癥

大部分患者在栓塞后出現不同程度的栓塞后綜合征（發熱、嘔吐、肝區疼痛），Ⅲ度骨髓抑制5例（12.2%）、腹瀉 8例（19.5%）等并發癥，給予對癥治療后均好轉，無嚴重并發癥發生。

3 討論

肝轉移是影響胃癌患者預后的關鍵因素，抑制肝臟轉移瘤生長能夠有效延長患者的生存期。對于單發轉移患者，外科手術是最佳治療方案；但是，胃癌發生肝轉移時往往是多發，此時難以實施外科根治術。而全身靜脈化療不良反應大，降低了患者的生存質量，且易產生耐藥。動脈灌注治療具有靶點藥物濃度高，不良反應小等優點，現已成為肝轉移瘤的首選治療方法。胃腸道腫瘤的化療藥以5-Fu最為常用［7］。臨床研究顯示持續24 h給藥療效優于6 h給藥［8］。但是，目前肝動脈持續TAI在臨床應用相對較少，大樣本的研究報道尚無，有關動脈持續TAI的經驗主要來自結直腸癌肝轉移和胰腺癌的治療。本研究中采用留置導管于腹腔干并給予持續灌注的方式干預，該方法的優勢：①充分利用了5-Fu的時間依賴性特點；持續動脈灌注5-Fu使其在有效治療濃度內延長了與腫瘤組織的接觸時間，最大程度殺滅腫瘤細胞。②最大程度殺滅了乏血供瘤組織內的癌細胞，彌補了TAE栓塞不完全的缺點。肝轉移瘤多為乏血供，短時間內大劑量沖擊治療時到達轉移瘤內的化療藥劑量少，殺滅腫瘤細胞的能力有限；而持續TAI能夠持續地向腫瘤組織內輸送高濃度的化療藥，抗腫瘤能力顯著增強。③不良反應少。研究表明：氟脲苷藥物在肝臟的首過提取率高達90%以上，持續動脈灌注的藥物濃度雖然很高，但全身其他組織和器官藥物接受量卻很少，實現了病變局部高濃度，而正常組織和器官低濃度，局部療效高，全身不良反應輕的理想狀態［8］。研究中大部分患者在栓塞后出現不同程度的栓塞后綜合征（發熱、嘔吐、肝區疼痛），Ⅲ度骨髓抑制（發生率12.2%）、腹瀉（發生率19.5%）等并發癥，可以看出并發癥多與栓塞有關，而化療的不良反應發生率較低。

TAE能夠有效地阻斷腫瘤組織的血液供應，增加瘤組織內的CO2濃度，增加對化療藥物的敏感性。持續性TAI聯合TAE能夠將兩者的優勢處分發揮，極大地增強了抗腫瘤療效。本研究中總有效率58.4%；中位生存期25個月，中位無進展生存期17個月，明顯高于文獻報道大劑量沖擊治療的11個月。本研究的總有效率低于文獻報道的70%，而中位生存期卻高于文獻報道，說明對于持續灌注化療能夠顯著延長對持續灌注化療敏感患者的生存期。

綜上所述，采用以5-Fu為基礎的動脈持續灌注聯合靶動脈栓塞治療晚期胃癌肝轉移，具有安全，療效確切等優點，值得臨床推廣。