單純經典肝動脈化療栓塞術治療巴塞羅那C期肝癌的臨床分析

闞雪鋒， 鄭傳勝， 熊 斌， 周國鋒， 梁惠民， 宋松林， 錢 坤

原發性肝癌是世界上最常見的第6大惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的第3大原因［1-2］。該病一經發現，大多是中晚期，而且進展迅速，往往失去外科手術機會，60%～70%患者只能選擇非外科手術治療［3］。TACE是中晚期肝癌的一種有效性姑息治療方法［4］。 根據巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）治療指南，TACE 是 BCLC B 期肝癌的標準性治療方法，而對BCLC C期的肝癌，推薦使用分子靶向藥物索拉菲尼治療［5］。但近年來越來越多的研究表明，BCLC C期的肝癌患者接受TACE治療可能會生存獲益，同時較為安全［6-8］。2015年6月—2017年6月，我院采用單純經典肝動脈化療栓塞術（conventional transcatheter arterial chemoembolization，cTACE）治療 BCLC C期肝癌 95例，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015年6月至2017年6月在我科行cTACE治療的95例BCLC C期肝癌患者的臨床資料。本組95例中，男85例，女10例。患者年齡36～78歲，平均53.6歲。63例患者AFP＞20 ng/mL，32例患者血清AFP≤20 ng/mL。61例患者合并門靜脈癌栓。52例患者合并肝外轉移。

1.2 方法

1.2.1 入組標準 ①根據病理檢查或歐洲肝臟研究協會/美國肝病研究協會指南的非侵襲性診斷標準［9］，診斷為原發性肝癌；②肝癌分期為BCLC C期；③肝功能為Child-Pugh A級或B級；④體力評分（Eastern Cooperative Group，ECOG）≤2 分。

1.2.2 排除標準 ①門脈主干完全栓塞且側支血管形成少；②肝功能Child-Pugh C級；③合并嚴重的心、肺、腎功能不全；④在cTACE治療前后接受了其他治療，如分子靶向藥物、放射治療、化療、消融治療等。

1.2.3 cTACE的具體操作 采用Seldinger技術穿刺股動脈，行腹腔動脈及肝總動脈造影。尋找腫瘤供血動脈，觀察腫瘤的位置、大小、數目、有無動-靜脈瘺及異位血供等。將導管盡可能超選到腫瘤供血動脈支，將10～20 mL碘油與20～40 mg表阿霉素混勻形成碘油乳化劑，再根據腫瘤的大小及肝功能儲備情況，在透視監視下緩慢注入5～20 mL碘油乳化劑，最后加用合適大小及合適量的明膠海綿顆粒行栓塞治療，直至腫瘤供血動脈的血流停滯。如造影發現有動-靜脈瘺，則先使用合適大小及合適量的聚乙烯醇顆粒行栓塞治療以堵塞瘺口，再同上使用碘油乳化劑及明膠海綿顆粒行腫瘤供血動脈栓塞治療。

1.2.4 隨訪及重復cTACE 本組患者隨訪截止時間為2017年7月31日。第1次隨訪時間為首次cTACE治療后4周，之后每隔2個月復查隨訪。每次隨訪的實驗室檢查資料包括血常規、肝腎功能、電解質、凝血功能、AFP等，影像學檢查資料包括肝臟增強CT或MRI等。如患者增強影像學資料顯示肝內原腫瘤有活病灶殘存或新的病灶復發，則再次行TACE治療。同時記錄患者每次TACE術后的不良反應與并發癥。

1.2.5 療效的評估 根據改良實體瘤療效評價標準（mRESIST）評估實體瘤的療效［10］，把療效定義為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）；統計患者腫瘤進展時間（time-to-tumor progression，TTP）和總生存時間（overall survival，OS）。首次TACE治療后4周AFP的變化定義為CR（降至正常）、PR（較基線值下降＞50%）、SD（在基線值的-50%至+50%變化）、PD（較基線值上升＞50%［11］。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行統計學分析，采用乘積極限法（Kaplan-Meier法）分析患者的腫瘤進展時間及生存時間。采用Log-Rank檢驗對可能影響患者生存的因子進行單因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價

所有患者均成功行cTACE治療，見典型病例圖1所示。本組病例平均隨訪6.5個月，截至隨訪時間，78例（82.1%）患者死亡。本組患者生存曲線圖及腫瘤進展曲線圖分別為圖2和圖3，其中位OS為6.0個月，中位TTP為3.0個月。按mRESIST評價標準評價實體瘤的療效，本組4例患者達到PR，10例患者達到SD，81例患者出現PD，疾病控制率（CR+PR+SD/總病例數）約為14.7%。

2.2 單因素的生存分析

對可能影響患者生存的因子如肝功能Child-Pugh 分級、AFP 值（＞20 ng/mL、≤20 ng/mL）、有無腹水、有無門脈癌栓、有無肝外轉移進行單因素分析，結果顯示患者累計生存時間與患者肝功能Child-Pugh 分級（P＝0.701）、AFP 值（P＝0.164）、有無腹水（P＝0.571）、有無門脈癌栓（P＝0.672）、有無肝外轉移（P＝0.493）無關。

2.3 不良反應及并發癥

至隨訪截止日，本組患者平均每例行2.2次cTACE治療，患者cTACE治療后的不良反應有發熱、疼痛、惡心、嘔吐等，在首次TACE治療期間，其發生率分別約為92%、90%、40%、32%，經對癥治療，上述不良反應均逐漸好轉。本組3例患者術后出現肝膿腫、2例術后出現腹股溝區血腫、2例患者出現肝動脈夾層、1例患者術后出現碘油肺栓塞、3例患者術后出現肝腎綜合征、1例患者術后因肝功能衰竭死亡、4例患者術后出現自發性腹膜炎。

圖1 cTACE治療BCLC C期肝癌典型病例

圖2 本組患者生存曲線圖

圖3 本組患者腫瘤進展曲線圖

3 討論

cTACE治療一方面使腫瘤區域內藥物濃度高，且緩慢的釋放出來持續殺傷腫瘤，另一方面阻斷了腫瘤的血液供給，使腫瘤缺血缺氧而壞死。Llovet等［12］對多個隨機試驗進行系統性回顧分析，發現TACE治療可使不可切除的肝癌患者生存獲益。同時，我國衛生計生委頒布的2017年原發性肝癌診療規范，將TACE列為中晚期肝癌的重要治療方法［13］。本組病例均符合衛生部肝癌診療規范，所有患者均采用cTACE治療，但這部分患者因為經濟條件、身體狀況等因素影響，未采取聯合其他手段的綜合治療。本組患者中位TTP為3.0個月，中位OS為6.0個月，腫瘤疾病控制率為14.7%，且單因素生存分析顯示，患者累計生存時間與患者肝功能Child-Pugh分級、AFP高低、有無腹水、有無門脈癌栓、有無肝外轉移這些可能影響患者生存的因子無關。本研究中患者總體療效欠佳，可能與未采用綜合手段治療和病例數相對較少有關。

cTACE術后的不良反應有發熱、疼痛、惡心、嘔吐等，這些不良反應經臨床對癥處理，大多患者在1周內均可逐漸緩解。本組病例中有3例患者術后出現肝膿腫并發癥，經置管外引流及抗炎治療后好轉。3例患者術后出現肝腎綜合征，經血液透析及配合特利加壓素治療后好轉。1例患者因肝功能衰竭死亡。1例患者因存在肝動脈-門靜脈瘺，雖用聚乙烯醇顆粒堵塞瘺口后再行碘油栓塞，患者術后仍出現少許碘油肺栓塞，經抗凝及抗炎等治療后，肺栓塞癥狀逐漸好轉。2例患者出現肝動脈夾層并發癥，未經特殊處理，在下次TACE治療時，肝動脈造影發現夾層均較之前明顯好轉。2例患者術后出現腹股溝血腫，經再次行股動脈壓迫后，血腫逐漸吸收好轉。4例患者術后出現自發性腹膜炎，經內科藥物治療后均可逐漸好轉。總之，cTACE治療BCLC C期的肝癌總體較為安全，其不良事件在及時和合理處理后，大多患者均可好轉。

從本組病例的分析中顯示 cTACE治療BCLC C期肝癌應注意：①單獨cTACE治療BCLC C期肝癌的療效不佳。在本組病例中，患者腫瘤進展時間相對較短，且總生存時間不長。有研究報道，cTACE聯合索拉菲尼、外放射治療或射頻消融治療可提高晚期肝癌的療效［14-16］。因此，如患者合適采取綜合治療，應盡量聯合多種手段治療。②在首次cTACE治療時，如栓塞劑的用量太多，患者術后出現發熱、疼痛、惡心、嘔吐等癥狀較重，同時會增加肝功能衰竭、肝膿腫等并發癥的發生率。對較大的腫瘤，建議分次行cTACE治療。③如肝癌合并肝動-靜脈瘺，在使用聚乙烯醇顆粒堵塞瘺口后，再行碘油加明膠海綿顆粒栓塞后，仍有碘油肺栓塞可能，本組1例患者在術后出現碘油肺栓塞。為防止碘油導致致死性的肺栓塞，建議適當控制碘油的用量，以使用明膠海綿顆粒栓塞為主。④盡量超選擇栓塞腫瘤供血動脈，可以有效降低肝臟的損傷，提高cTACE治療BCLC C期肝癌的安全性。

總之，cTACE治療BCLC C期肝癌總體較為安全，但單獨cTACE治療BCLC C期肝癌的療效欠佳。我們相信，隨著新型栓塞劑的研發應用及多種手段的綜合治療，cTACE治療BCLC C期肝癌的療效可能會得到進一步提高。