子宮頸癌外科手術路徑進化史

臧榮余

復旦大學附屬中山醫院婦產科，上海 200032

新近NewEnglandJournalofMedicine雜志刊發了2篇關于子宮頸癌微創手術治療的文獻[1-2]，使國內外學者對子宮頸癌手術方式包括手術路徑的選擇提出了很多疑問。這里，作為純粹的學術思考，有必要系統溫習子宮頸癌根治手術路徑的發展歷程及不斷進步的技術改進。

1 子宮頸癌的創始手術及手術路徑

子宮頸癌外科手術是根治性子宮切除(radical hysterectomy)和腹膜后淋巴清掃(retroperitoneal lymphadenectomy)兩種手術的組合，雖然腹膜后淋巴清掃有經腹和經腹膜后路徑、開腹和微創手術 (minimal invasive surgery, MIS)之分，但經腹淋巴清掃作為主流手術沒有爭議。存在爭議且有所發展的是子宮切除的路徑：經腹還是經陰道；主韌帶切除的長度是2 cm、3 cm，還是緊貼盆壁；術式是微創(包括經陰道自然腔道內鏡手術，transvaginal natural orifice transluminal endoscopic surgery,V-NOTES)還是開腹；保留神經與否；保留子宮與否等。

1889年，維也納大學Wertheim教授進行了第1例經腹子宮根治術(abdominal radical hysterectomy, ARH)[3]，并在1912年報道了500例子宮根治術的結果，描述了輸尿管內側入路法如何切除足夠長的主骶韌帶(圖1A)，但術后并發癥和手術死亡率均很高。1944年，Meigs手術[4]在Wertheim手術基礎上，改進了手術技術，采用輸尿管外側入路法(圖1B)，增加了盆腔淋巴清掃，加上抗生素的發明使用，并發癥顯著降低。其間，日本Okabayashi[5]進一步拓寬了主韌帶切除范圍，介紹了中晚期子宮頸癌自盆壁切除主韌帶方法，由于技術要求高、出血多，并沒有得到歐美國家醫生的廣泛采用。雖然沒有非常明確，根據輸尿管的解剖位置，內側入路法稱為魏氏手術，而外側入路法稱為 Meigs手術[4]。國內婦科腫瘤培訓背景的醫生多數采用前者；婦產科培訓背景的多采用后者。

此外，經陰道子宮頸癌根治手術(vaginal radical hysterectomy, VRH)也頗受歡迎，婦產科培訓背景的醫生尤其擅長，該手術也稱為Schauta手術[5]，但腫瘤大、懷疑有宮旁浸潤的患者，該術式有局限性；與前兩個手術相比，醫生的培訓周期也更長。該手術在國內只在少數綜合性醫院或婦產科培訓背景的醫院開展。

圖1 子宮頸癌根治手術的經典手術路徑

2 根治性子宮切除手術的完善和發展

1974年，Piver等[6]在前人基礎上明確了子宮頸癌根治性手術主骶韌帶的切除范圍，稱為Piver分型(Ⅰ～Ⅳ型)。2008年，Querleu和Morrow[7]提出新的QM分型(A～D型)；QM分型的焦點是C1 型，即保留盆腔自主神經的改良型子宮頸根治手術，描述得非常詳細，但實踐仍較困難。目前這兩種分型都被應用于子宮頸癌根治性手術中。

1947年，Bruschwig首創了盆腔臟器清除術(pelvic exenteration)用以治療盆腔內中央型復發或殘留的宮頸癌。中央型復發的子宮頸癌，指的是手術或全量放射治療一段時間后，復發病灶位于子宮頸或殘端陰道，沒有盆壁或淋巴結轉移的病灶。此后該技術還應用于部分晚期子宮頸癌，即腫瘤累及膀胱或直腸黏膜的中央型Ⅳ期患者的初次治療。因此，盆腔臟器清除術手術入路不難，如前盆腔臟器清除需要從沒有腫瘤累及的恥骨后方，外側自膀胱側窩整塊(en bloc)切除腫瘤，難的是盆腔的重建，以恢復臟器功能，放療后的病例需要控制術并發癥。此領域中國學者也有一定貢獻，報道手術后的5年生存率為50%[8]。

3 微創技術的興起和經自然腔道手術的改進應用

20世紀80年代，子宮頸癌腹腔鏡手術率先興起，主要包括經腹和經陰道(自然腔道)腔鏡或機器人輔助的腔鏡子宮頸癌根治術。兩者的區別在于切除陰道壁和主骶韌帶的手術操作路徑上的差別。

Querleu等[9-10]較早采用了腹腔鏡下盆腔淋巴結清掃術。而文獻報道最早的腹腔鏡子宮頸癌根治手術在1992年[11]，LRH技術逐漸被推廣。2005年，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準達芬奇機器人技術應用于婦科領域。Sert等[12]于2006年報道了首例早期宮頸癌患者的機器人輔助下廣泛性子宮切除術(robotic-assisted radical hysterectomy, RRA)。機器人手術系統操作臂靈活性強，能夠在狹小的盆腔內進行操作，這大大推動了達芬奇機器人在早期宮頸癌手術中的應用。

此時，隨機對照臨床試驗在腫瘤研究領域已高度發達[13]，但此后的20年間，子宮頸癌微創手術，并沒有任何隨機對照臨床試驗比較ARH和LRH/RRH。因此，國內多數腫瘤培訓背景的婦科醫生仍然采用傳統的開腹手術；也沒有人質疑過微創手術器械。少量的回顧性研究認為，LRH與傳統的ARH相比，手術更安全，且療效相當。2009年，意大利Malzoni等[14]回顧性比較ⅠA2和ⅠB1期子宮頸癌LRH和ARH的安全性和復發率，其中65例接受LRH，62例接受ARH，ARH組和LRH組的中位失血量分別為145 mL和55 mL(P<0.01)，住院時間中位數分別為7 d、4 d(P<0.01)，中位手術時間分別為152 min和196 min(P<0.01)；兩組間復發率差異無統計學意義。

2012年，Nam等[15]對ⅠA2～ⅡA期宮頸癌患者腹腔鏡下根治性子宮切除，配對比較LRH(n=263)和ARH(n=263)手術安全性和治療效果。結果顯示，LRH可顯著降低估計失血量(379.6 mLvs541.1 mL，P<0.001)，縮短術后住院時間(12.5 dvs20.3 d，P<0.001)，減少術后并發癥發生率(9.2%vs21%，P<0.001)。與ARH 相比，LRH并沒有較高的復發風險(HR=1.28，95%CI 0.62～2.64) 或死亡(HR=1.46，95%CI 0.62～3.43)。即使腫瘤直徑>2 cm，腹腔鏡手術組復發風險(HR=0.82，95% CI 0.31～2.16)或死亡風險(HR=1.01，95% CI 0.35～2.95)均不高于開腹手術組。LRH組和ARH組5年無復發生存率分別為92.8%、94.4% (P=0.499)。因此，研究者認為LRH可以代替ARH。

4 微創理念與爭議焦點

微創理念是21世紀手術方法的重要標志。1983年“微創外科”的概念首次被提出，由于微創手術(腹腔鏡手術或機器人輔助手術)具有創面小、疼痛輕、術后愈合時間短等優勢，逐漸被應用于各個外科領域。來自亞洲和歐洲國家多中心臨床研究比較了直腸癌、胃癌和子宮內膜癌腹腔鏡手術和開腹手術的手術和生存結局，顯示生存率并無差異[16-17]。但研究結果仍然顯示在直腸腫瘤并沒有達到兩者等效的結果[18]，還有待于更多的臨床研究。令人矚目的開腹和機器人輔助的腔鏡前列腺癌根治術研究，由于2014年患者入組剛剛結束，初步的功能結果和手術結局沒有差別，生存結局還有待隨訪，意味深長的是研究者告訴醫生，也可能告訴關心該研究的患者，選擇手術醫生比選擇手術方法更重要[19]。

2018年11月15日第3期NewEnglandJournalofMedicine作為Specialties(專題報道)形式，發表了背靠背的兩項早期子宮頸癌微創手術，隨機對照3期臨床研究和美國國家癌癥數據庫的回顧性研究。其中M.D.安德森癌癥中心的LACC研究[1]，比較了早期宮頸癌(ⅠA1、ⅠA2和ⅠB1)患者在分別接受腹腔鏡或達芬奇手術(MIS)和開腹手術(ARH)的預后結局。結果顯示，MIS組患者的4.5年無瘤生存率(4.5-year DFS)為86%，而ARH組為96.5%；MIS組患者的無疾病生存率(PFS)比ARH組降低了10.6%；患者的3年生存率(3-year rate)也顯著低于ARH組(93.8%vs99.0%；HR=6.00，95% CI 1.77～20.30)，MIS組患者的3年死亡率高于ARH組(4.4%vs0.6%;HR=6.56，95% CI 1.48～29.00)。

Melamed 等[2]流行病學研究，選取了美國國家癌癥數據庫(NCDB)和SEER數據庫，比較2010至2013年接受過根治性全子宮切除術的ⅠA2和ⅠB1宮頸癌患者。其中1 236例接受開腹手術(ARH)，1 225例接受微創手術(RRH 或LRH)。結果顯示，在45個月的中位隨訪中，接受微創手術的患者4年死亡率為9.1%，接受開腹手術的患者死亡率為5.3%(HR=1.65，95% CI 1.22～2.22;P=0.002)。接受微創手術的患者相比開腹手術患者來說，總生存率(OS)下降，死亡風險增加了65%。在隨后的亞組分析中，機器人手術(RRH)對比開腹手術(ARH)的HR為1.61；傳統腹腔鏡手術(LRH)對比開腹手術(ARH)的HR為1.50。回顧之前的數據發現，在微創手術沒有被采納前(2000至2006年)，早期子宮頸癌的生存率相對恒定，并且4年生存率以平均每年0.3% (95% CI -0.1～0.6) 的變化緩慢上升，而在2006年采用MIS后，2006至2010年早期子宮頸癌的4年相關生存率每年下降0.8%(95% CI 0.3～1.4), 變化趨勢顯著 (P=0.01)。而且研究者特別提及白人、商業醫保、高經濟收入、小病灶、細胞分化好者更接受MIS；而相對診斷晚期的患者接受開放手術。

LACC研究入組病例主要來自美國和亞洲國家(包括中國)，PI設計研究的初衷是微創治療子宮頸癌與開腹手術相比，生存率相當。參與項目的研究機構多數研究者支持微創手術，所以研究結果沒有任何疑問。研究者分析了微創手術可能差的幾個原因，一是舉宮器手術操作過程中，反復擠壓腫瘤，甚至子宮穿孔；二是部分醫生對宮頸腫瘤的處理，標本暴露于CO2氣腹中，違背手術操作無瘤原則。最后研究者也提及，本研究的結論不能推及至“低危腫瘤”：腫瘤<2 cm、間質浸潤<10 mm、脈管無累及、淋巴結無轉移的患者。同期，另外一項結果顯示，腫瘤病灶>2 cm的患者的中位5年生存率在MIS組為81.3% ，而ARH組為90.8%(HR=2.14，P<0.001)。

問題的焦點之一：手術操作的無瘤原則，不是腔鏡技術本身，業界多數認同。然而，腔鏡技術在子宮頸癌手術中應用，由婦產科醫生內窺鏡診斷起始，歐美和中國情況類似，但我們無從查證舉宮器的發明人。

問題焦點之二：如何看待循證醫學證據？根據上述結果，美國醫生將會叫停微創治療子宮頸癌，直至新的循證醫學證據出現或開展新的臨床研究。我們國家從事微創治療的醫生情感上可能過不去。在情和法理之間平衡，歐美醫生和中國醫生處理的方法不同。在中國不少，但也不可能是多數，仍然會堅持使用子宮頸癌的微創手術，基于國情，如果不選擇微創治療，患者將流失；相比開腹，微創技術易于學習，國內從事子宮頸癌微創手術的醫生群體遠大于開腹醫生。的確我也相信微創醫生手術的患者生存率與他們的開腹手術相當，但腫瘤培訓背景的開腹手術醫生的患者生存率更高，病源也更集中。雖然循證醫學有很多局限性，但高級別的循證醫學證據仍然是律師采信的唯一依據，違背證據的實踐也會面臨倫理問題。

回歸本真，微創是一種理念，科學技術進步，人工智能發展，微創技術不僅用于腹腔鏡手術，開放手術同樣可以借鑒，目的是減少創傷，降低并發癥，同時需要兼顧腫瘤患者的生活質量。微創技術的發展，需要體現商業應用價值，但最終需要服從患者臨床需求及患者利益。如何選擇？我想引用前列腺微創研究結論的一句話，“選擇有經驗的手術醫生比選擇手術方法更重要”。

5 微創理念的延伸

1986年，法國醫生Dargent 等[20]首創經陰式根治性子宮頸切除術(vaginal radical trachelectomy, VRT)，使年輕子宮頸癌患者切除子宮頸可以保留子宮，仍然有生育功能。VRT手術可以使用在腫瘤直徑<2 cm的患者，有人提出開腹手術(abdominal radical trachelectomy, ART)手術指征可以放寬至小于或等于4 cm的最大腫瘤直徑，但仍然存在爭議。

子宮頸癌根治術切除3 cm的主骶韌帶，盆腔神經叢受到一定程度的損傷，膀胱的自主排尿功能至少需要2周的恢復過程，于是保護膀胱功能的子宮頸癌根治術(nerve-sparing radical hysterectomy, NRH)在腹腔鏡和開腹手術均有嘗試，NSRH的C1型手術主韌帶的切除范圍比常規根治性手術C2型要保守一些[7]。也有人質疑，腫瘤切除的范圍不夠，影響患者預后，但多數研究顯示患者預后不受影響。

無論是開腹手術還是微創手術，多數文獻保留神經的手術采用的路徑是，先解剖下腹下神經，然后尋找盆神經叢，上述結構解剖清楚后，保留盆神經叢的膀胱支。該方法的優點是直視神經，利于教學，但問題是盆神經叢呈鷹爪型，細小與纖維組織很難區分，且與盆靜脈叢縱橫交錯，一旦靜脈出血，手術將無法進行[21]。復旦大學上海醫學院張志毅教授[22]20世紀80年代發明了輸尿管鞘膜內解剖輸尿管方法用于婦科的盆腔手術，使復雜的盆腔手術化繁為簡。

我們的團隊采用這種隧道內游離輸尿管方法，結合經典Wertheim手術的輸尿管內側入路法，找到輸尿管入膀胱“輸尿管末端”的解剖標志點，切除2 cm的膀胱宮頸韌帶，ligasure離斷子宮神靜脈和膀胱下靜脈的陰道支，解剖無血管區的膀胱陰道側間隙(paravesico vaginal space, PVVS；圖2)，完整向外推移輸尿管伴行，位于輸尿管下方的盆神經叢；子宮頸主韌帶暴露在直視下，切除3 cm宮旁組織。2011年11月11日上述技術成功后，我們在國際手術同行透明監督下，由探索性研究，延推2期注冊登記的標準化臨床研究。

圖2 膀胱陰道側間隙的解剖標志[24]

上方外側遠心端為輸尿管末端；外側為盆神經叢；下方頭端為子宮頸主韌帶；內側中線端為子宮頸和陰道穹窿

自2011年11月到2016年8月，共177例宮頸癌患者接受了該手術：中位手術時間為76 min(32～340 min)，中位術中出血量為200 mL(50～2 200 mL)；一期探索研究示，術后7 d拔尿管成功率為85.2% (23/27)，殘余尿≤50 mL比例為66.7%(18/27)；二期驗證研究示，4 d拔管率為73.3%(110/150)，殘余尿≤50 mL比例為35.3%(53/150)；術后30 d內無Ⅲ/Ⅳ級手術并發癥及死亡病例出現；術后中位隨訪時間為39.2個月(3.2～68.1個月)，失訪率6.8%，共13例復發，其中7例為局部復發；5年局部控制率為95.1%，5年總生存率為96.2%[23-25]。該術式簡化了手術步驟，促進了膀胱功能恢復，保障了患者安全和生存預后；從解剖層面首次提出“膀胱陰道側間隙”的概念，并將輸尿管末端、子宮深靜脈以及膀胱陰道側間隙概括為其中的3個重要解剖標志，為宮頸癌根治術提供了一種新的手術入路。

綜上所述，子宮頸癌外科手術經歷了130年的發展歷程，手術路徑經歷了經腹、經陰道，開腹、微創手術，輸尿管內側入路、外側入路，根治性子宮切除、根治性子宮頸切除，傳統根治術、保留神經手術等歷史變遷和進化。相信隨著材料和技術的不斷進步以及臨床醫生的不斷努力，未來微創手術會使得更多的患者從中獲益。

致謝：衷心感謝復旦大學附屬中山醫院婦產科姜怡亭、尹勝和史庭燕醫生在資料收集、整理過程中提供的幫助。