貝伐單抗在中晚期宮頸癌中的應用

李俠，郝文勝，劉馨，王熙才

(昆明醫科大學第三附屬醫院、云南省腫瘤醫院、云南省腫瘤研究所，云南 昆明 650118)

宮頸癌是全球女性第4大常見腫瘤，超過70%的宮頸癌確診時已是中晚期[1]。早期和局部晚期患者可通過根治性手術、放化療、或兩者結合進行治療，對于轉移性、持續性、復發性患者一線行鉑類聯合方案化療后，后續治療就很受限制。血管內皮生長因子(VEGF)是腫瘤血管生成一個重要過程，這個過程與疾病進展直接相關，與生存期負相關[2]。貝伐單抗是針對VEGF的重組人源化單克隆抗體，通過與VEGF的結合,阻礙VEGF與其受體結合，達到抑制血管生成的作用。本文從貝伐單抗作用機制出發，對其在中晚期宮頸癌中的臨床應用做一綜述。

1 貝伐單抗治療宮頸癌的作用機制

血管生成與腫瘤的發生、發展和轉移有密切關系，其在宮頸癌中的作用似乎與人乳頭瘤病毒(HPV)抑制抑癌基因P53的表達及穩定缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)直接相關，兩者都增加了VEGF[3]。宮頸癌VEGF的細胞質蛋白水平高于正常子宮頸組織[4-6]，因此血管生成對宮頸癌的影響甚至可能超過其他實體腫瘤。貝伐單抗包括1320個氨基酸，人類免疫球蛋白G(IgG) 片段占93%，其余7%是鼠源結構，前者可以使該藥半衰期延長，免疫原性降低[7]。貝伐單抗通過關閉VEGF而阻斷其與受體結合，使血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR) 2 無法活化從而發揮抗血管生成的作用。VEGF可以使血管床的通透性增加，促進內皮細胞分裂、增殖、遷移、運動，刺激新生毛細血管生成，協助腫瘤細胞進入脈管系統，促進腫瘤侵襲轉移。故貝伐單抗結合VEGF后，異常腫瘤血管得到改善，腫瘤血管通透性變得正常，組織間隙的壓力下降，最終使化療藥物更多更順利地到達腫瘤部位。

2 貝伐單抗藥效學及藥動學

貝伐單抗的給藥途徑通常為靜脈給藥。由于貝伐單抗分子量大，其通過擴散將血液重新分配到外周組織的能力受到限制，它不是直接排泄，而是被代謝成肽和氨基酸，可以在體內重新用于蛋白質的合成。內源性IgG的代謝發生在身體的各個部位和血漿中。貝伐單抗消除的機制尚未明確，可能包括肝臟和內質網內皮系統的蛋白水解，靶向介導的消除和非特異性內吞作用[8]。

Lu等[9]研究了491名實體瘤患者使用貝伐單抗的藥物濃度，受試者接受貝伐單抗劑量從1到20 mg·kg-1，第1周至第3周,采用非線性、混合效應建模方法進行分析，得出的結論是：典型女性的清除率(CL)及中心室分布體積(Vc)的估計值分別為0.207、2.39 L·d-1。半衰期約為20 d。男性清除率比女性快26%，體重和性別差異是解釋CL和Vc不同的原因，低血清白蛋白和高血清堿性磷酸酶的患者CL比普通患者高19%和23%，且貝伐單抗在劑量1～10 mg·kg-1時顯示線性藥代動力學。

3 貝伐單抗在宮頸癌的臨床研究

目前貝伐單抗在宮頸癌中的臨床試驗有Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，尚未見有Ⅳ期報道，受試者選擇主要在復發性、轉移性、持續性宮頸癌，也有局部晚期宮頸癌，在這些試驗中，研究較多的是貝伐單抗的安全性及有效性。

3.1貝伐單抗在局部晚期宮頸癌中的試驗以順鉑為基礎的同步放化療是局部晚期宮頸癌的標準治療方案[10]。2012年報道的RTOG 0417試驗[11]是為了評估在標準治療方案中聯合貝伐單抗治療的有效性及安全性。研究納入49例ⅠB～ⅢB期宮頸癌患者，給予順鉑40 mg·m-2+體外照射+腔內照射，聯合貝伐單抗10 mg·kg-1，2周1次。中位隨訪時間為12.4個月，多數患者FIGO分期為ⅡB期且80%為鱗癌。結果：無治療相關的SAE(嚴重不良反應)發生，在治療后的90 d內有15例(31%)出現治療相關其他不良反應(AE)。2014年，RTOG0427試驗報道了第二個研究終點[12]：總生存(OS)、局控失敗率(LRF)、腹主動脈旁淋巴結失敗率(PAF)、遠處轉移(DF)、無病生存期(DFS)。中位隨訪時間為3.8年，3年的OS、DFS和LRF分別為81.3%、68.7%、23.2%，PAF及DF分別為8.4%、14.7%。50%的患者無進展生存期達36個月，試驗說明：貝伐單抗聯合標準盆腔放化療治療局部晚期宮頸癌可提高抗腫瘤作用，不良反應發生率低。

3.2貝伐單抗在復發性、轉移性、持續性宮頸癌中的試驗研究

3.2.1Ⅰ期臨床研究 2001年Gordon等[13]為評估貝伐單抗的安全性及藥代動力學，首次將其應用在前期治療失敗的轉移性宮頸癌中，25例受試者于第0、28、35、42天行貝伐單抗靜滴(劑量0.1～10 mg·kg-1，90 min)。結果：3例出現腫瘤相關的出血，無貝伐單抗相關的Ⅲ或Ⅳ級不良反應的發生，Ⅰ或Ⅱ級的副反應中考慮與貝伐單抗相關的癥狀包括乏力、頭痛、惡心。藥代動力學揭示了一個線性剖面，半衰期為21 d，在0～10 mg·kg-1的劑量范圍內，貝伐單抗無劑量限制性毒性。

3.2.2Ⅱ期臨床研究 2006年Wright等[14]報告貝伐單抗在復發性宮頸癌中的臨床研究，6例復發性宮頸癌患者均采用貝伐單抗(5 mg·kg-1或10 mg·kg-1)組合方案，5例聯合5 -氟尿嘧啶(每周250～500 mg)1例聯合卡培他濱(每天2 000 mg)。治療耐受性良好。67%的受試者臨床獲益，1例完全緩解(CR)，1例部分緩解(PR)，2例病情穩定(SD)，實驗說明貝伐單抗在晚期宮頸癌中的適應性良好。

2009年Takano等[15]報告了2例晚期宮頸癌使用貝伐單抗的個案報道，患者采用小劑量貝伐單抗(2 m·kg-1)聯合紫杉醇(80 mg·m-2)、卡鉑[時間曲線下面積(AUC)=2]的每周方案化療，3～4周期后腫瘤完全緩解，未出現3級及以上的毒副反應，治療結束后2例患者均有10個月以上的無瘤生存期。雖然為個案報告，本實驗證明每周小劑量的貝伐單抗聯合紫杉醇、卡鉑方案可能對晚期宮頸癌有潛在的活性。

為進一步探索貝伐單抗治療宮頸癌的療效，Monk等[16]報道的GOG-227-CⅡ期臨床試驗，是對46例晚期宮頸鱗癌患者應用貝伐單抗(15 mg·kg-1，每周3次)單藥治療。結果顯示5 例PR，11 例至少在 6個月內無進展，中位有效持續時間為6.21個月，中位PFS和中位OS 分別為3.40個月和7.29個月；本研究的PFS優于GOG之前細胞毒性藥物研究的任何數據，研究表明：貝伐單抗治療復發性轉移性宮頸癌有效，且安全性良好。

2016年日本發起一個單臂多中心Ⅱ期臨床試驗JO29569[17]，8例晚期或復發性宮頸癌患者給予順鉑(50 mg·m-2)、紫杉醇(135 mg·m-2或175 mg·m-2)聯合貝伐單抗(15 mg·kg-1)，每3周1療程，直至疾病進展或出現不可耐受副反應。結果：7例患者接受了9周期(7～12)貝伐單抗和6周期(4～12)化療。最常見的不良反應為脫發，高血壓，食欲下降，惡心及周圍神經病變。到數據截止，1例患者發生疾病進展，其余6例仍在行貝伐單抗治療中。表明：貝伐單抗聯合常規化療方案是可耐受的，且表現出令人鼓舞的活性[17]。基于JO29569實驗及GOG240實驗，2016年5月24日，日本批準貝伐單抗治療宮頸癌。

Zighelboim等[18]于2013年公布了一項關于復發性、持續性宮頸癌的多中心Ⅱ期臨床試驗結果，該實驗為了評估貝伐單抗聯合拓撲替康和順鉑化療方案的有效性及安全性。27位受試者接受了平均3個周期的的化療(順鉑50 mg·m-2D1,拓撲替康0.75 mg·m-2，D1-D3，貝伐單抗15 mg·kg-1D1，21 d一次)，主要終點是6個月的PFS。結果顯示：PFS超過6個月的患者占59%。在26位可評估患者中，1例CR(4%)，8例PR(31%)，10例SD(39%)，總緩解率為34.6%，中位PFS為7.1個月，中位OS為13.2個月。不幸的是大部分患者出現3～4級毒副反應(56%～82%)，血液學毒性較為常見，且多數受試者因毒副反應需住院治療。表明貝伐單抗聯合順鉑、拓撲替康治療晚期宮頸癌可提高抗癌療效，但是副作用較大。

3.2.3Ⅲ期臨床試驗 GOG240研究是貝伐單抗治療宮頸癌的關鍵研究[19-20]，研究納入轉移性、持續性和復發性宮頸癌患者，采用隨機分組原則，將患者按照1∶1∶1∶1的比例分配，順鉑(50 mg·m-2，D1或D2)加紫杉醇(135 mg·m-2或175 mg·m-2，D1)或拓撲替康(0.75 mg·m-2，D1～3)加紫杉醇(175 mg·m-2，D1)聯合/不聯合貝伐單抗(15 mg·kg-1，D1)，21 d為1個周期。主要研究終點：OS 和嚴重不良事件發生。研究共納入452例患者，有225例為化療組，另外的227例為化療聯合貝伐珠單抗組。首次數據分析在174例受試者死亡后，結果：順鉑、紫杉醇組不優于拓撲替康、紫杉醇組。第二次數據分析在271例受試者死亡后，225例受試者接受單獨化療，227例受試者接受貝伐聯合化療。貝伐組與非貝伐組的死亡風險比為0.71。中位生存時間為17個月(貝伐單組)比13.3個月(非貝伐組)。RR為48%(貝伐組)比36%(非貝伐組)(P=0.0078)。貝伐單抗聯合組出現更多的3～4級出血(5%比1%)血栓/栓塞(9%比2%)，胃腸道穿孔(3%比0%)。GOG240實驗證明貝伐單抗在未損傷患者生活質量的前提下延長了4個月的生存期，且未觀察到負性反彈效應。這些結果顯示貝伐單抗聯合化療治療轉移或復發宮頸癌患者總生存優于單獨化療，且耐受性良好，這也是貝伐單抗在宮頸癌方面的突破性進展，因此，美國FDA于2014年8月14日批準了抗血管生成藥物貝伐單抗用于晚期宮頸癌[21]。

4 貝伐單抗治療宮頸癌的毒副反應 貝伐單抗在治療中晚期宮頸癌時通常出現可控的毒副反應。

4.1高血壓高血壓是貝伐單抗在治療宮頸癌時最常見的毒副作用。因VEGF-A 能促進舒張血管物質一氧化氮(NO) 的產生[22]，導致局部血管舒張、血壓降低，故VEGF 抑制劑貝伐單抗能夠抑制NO的產生從而導致血管收縮、血壓升高[23]。隨著腎鈉排泄減少的增加，造成水鈉潴留，血壓可能進一步升高。高血壓可發生在治療的任何階段，通常建議在貝伐單抗治療的初期，推薦每2～3周監測一次血壓水平，一旦高血壓診斷成立，可給予血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑作為一線用藥[24]。通常情況下出現高血壓后行藥物控制是不需要停止貝伐單抗的，但如出現高血壓危象或高血壓腦病等難以控制的情況，需及時停止貝伐單抗用藥[25]。

4.2蛋白尿除高血壓外，蛋白尿是抗血管生成治療過程中另外一個常見的副反應，其發生可能與貝伐單抗對腎小球內皮細胞有抑制增殖和增加損害作用相關。建議行貝伐單抗治療期間應每周期行尿液分析。如果尿常規提示尿蛋白2+，應進一步行24 h尿分析檢查。如出現24 h尿蛋白>2 g應終止治療。

4.3瘺瘺是晚期宮頸癌行貝伐單抗治療的一個嚴重副反應，大多數轉移性、復發性或持續性宮頸癌先前已接受過放射治療，這就進一步增加了瘺的發生[17]。研究顯示在晚期宮頸癌化療過程中，低蛋白血癥和使用貝伐單抗均是瘺管形成一個獨立的預后因素。Sturdza等[26]研究顯示貝伐聯合化療可能增加胃腸道穿孔的發生率，尤其是復發后進行過盆腔手術的患者。

4.4出血及血栓栓塞因VEGF能同時對異常腫瘤血管和正常血管發生作用，而貝伐單抗能抑制VEGF活性，因此貝伐單抗也可能破壞正常血管結構，導致出血。盡管貝伐單抗用于抑制血管擴張，但也有數據闡明內皮損傷引起組織因子激活，觸發這個級聯，VEGF阻斷增加促炎基因的表達，最終形成血栓[27]。

4.5其他副反應貝伐單抗其他的副反應還包括：充血性心力衰竭、中性粒細胞減少、感染、疲勞、頭痛等，這些并發癥可能與貝伐單抗破壞正常血管結構有關。貝伐單抗還影響手術時間及傷口愈合[28]，建議在選擇手術前28 d停止貝伐單抗治療，術后28 d重新開始。另外一種罕見但很嚴重的毒性反應稱為：可逆性后部腦病綜合征(PRES)，PRES常因頭痛、嘔吐、癲癇發作和視力喪失等癥狀而引起注意，顱腦磁共振成像(MRI)顯示大腦白質異常。PRES的治療包括血壓控制和貝伐單抗的停用，而且這些癥狀通常是可逆的[29]。

6 問題及展望

貝伐單抗在中晚期宮頸癌的總生存上取得了一些進步，由于其成本較高，許多患者在使用上受到限制[30]。我們需要更多的研究去明確貝伐單抗治療宮頸癌的機制，提高患者療效，減少或避免毒副反應，降低治療費用[31]。我們可以對其他的抗血管生成藥物進行研究，包括舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、西地尼步、尼達尼步等也取得一些初步結果[1]。另外可以尋找新的治療中晚期宮頸癌的方法，如免疫抑制劑，已有研究表明PD-1抑制劑派姆單抗在治療晚期宮頸癌中獲得初步成效[32]。同時，我們需關注貝伐單抗的最佳輸注方式、最佳輸注時間、最佳持續時間、最佳劑量等，從而提高療效、延長PFS 及OS、減少毒副作用，最終為宮頸癌患者謀福。