單藥或聯合方案二線治療進展期胃癌研究進展

韓冬冬，顧康生

(安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 合肥 230022)

胃癌是我國最常見腫瘤之一，根據最新公布的世界腫瘤數據顯示，在常見男性腫瘤中，胃癌居于第4位，死亡率高達第3位；在女性腫瘤中，胃癌發病率及死亡率均位于第5位，且在亞洲國家相對高發[1]。對于早期胃癌，根治性切除是唯一治愈手段；但由于胃癌早期無明顯特異性癥狀和體征，且我國胃癌的早期篩查及高危人群的檢測工作剛起步，因此，當患者確診胃癌時大多已處中晚期，失去最佳手術時機。全身化療已被證實與支持治療相比，對不能手術或轉移的晚期胃癌，可提高患者生存期及生活質量[2]。目前晚期胃癌治療一線方案用藥多選擇5-Fu、紫杉醇類、伊立替康和鉑類化療藥物，對Her-2高表達患者可選擇化療聯合曲妥珠單抗的治療。但患者經過一定療程的治療后，對藥物敏感性下降，從而導致腫瘤進展，需要更換方案進入二線治療,國外研究表明進展期胃癌患者接受二線治療可有生存獲益[3]；但目前二線方案的選擇，是單藥化療還是聯合化療或化療聯合靶向藥物，臨床研究尚不充分，因此本文將對近幾年晚期胃癌二線治療臨床研究進行綜述。

1 單藥方案

1.1紫杉醇單藥紫杉醇是新型抗微管藥物,通過促進微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白穩定,抑制細胞有絲分裂。多個Ⅲ期臨床試驗表明紫杉醇單藥方案相比于最佳支持治療，對提高患者生存質量，延長總生存時間有重要意義。Kadokura等[4]研究發現紫杉醇單藥方案(80 mg·m-2,d1、8、15；4周一療程)疾病控制率可達51%，mPFS為3.6個月，mOS為6.3個月。

1.2白蛋白結合型(Nab)-紫杉醇Nab-紫杉醇是一種全新的、不需要運用組成溶劑的紫杉醇制劑。納米技術渠道使用白蛋白的特性經過gp60受體介導的路徑協助藥物直接分布于腫瘤細胞，與溶劑型紫杉醇比較，增加了抗腫瘤活性，降低了毒性。Sasaki等[5]研究表明，白蛋白結合型紫杉醇方案(260 mg·m-2,d1；3周一療程)疾病控制率可達59.3%，mPFS和mOS分別為2.9個月和9.2個月。主要副反應為白細胞、中性粒減少和周圍神經病變。

1.3伊立替康單藥伊立替康現已成為晚期胃癌二線治療的主要藥物，是半合成水溶性喜樹堿衍生物。Thuss-Patience等[6]的Ⅲ期臨床試驗中，分別對 40例鉑類耐藥的患者行伊立替康單藥化療和最佳支持治療(糾正電解質紊亂、止痛、營養支持等)，兩組的反應率分別為34%及21%，中位PFS分別為4.0和2.4個月；中位OS分別為6.87和5.46個月；研究表明單藥方案作為晚期胃癌二線治療，可帶來生存獲益。另外，Oba等[7]對179例鉑類和5-FU耐藥患者進行回顧性分析，研究發現伊立替康方案(150 mg·m-2,d1、15；4周一療程)和紫杉醇方案(80 mg·m-2,d1、8、15；4周一療程)，兩者疾病控制率和中位PFS差異無統計學意義，但伊立替康方案的總生存時間優于紫杉醇方案。

1.4PEP02單藥PEP02也稱為mm-398(梅里馬克河制藥有限公司),是一個高度穩定的鹽酸伊立替康脂質體，這種脂質體可以使腫瘤優先暴露于伊立替康，延長血液中循環時間，半衰期更長，增加藥時曲線下面積，降低清除率。Roy等[8]的研究表明PEP202(150 mg·m-2,d1；3周一療程)二線治療晚期胃癌,中位OS 7.3個月，中位PFS 2.7個月，相比單藥伊立替康(300 mg·m-2,d1；3周一療程)及多西他賽(75 mg·m-2,d1；3周一療程)，中位OS分別為7.8個月和7.7個月；中位PFS分別2.6和2.7個月，3種方案差異無統計學意義；但相比于其他地區患者，PEP202對于亞洲患者有更好的生存趨勢，且PEP202劑量為150 mg·m-2方案(OS 7.8個月及PFS 6.0個月)明顯優于劑量120 mg·m-2方案(OS 6.0個月，PFS2.5個月)；其最常見不良反應為腹瀉。

2 聯合方案

2.1伊立替康聯合方案

2.1.1伊立替康聯合順鉑 Higuchi等[9]對117例S-1耐藥的進展期胃癌患者的Ⅲ期試驗表明，BIRIP組(伊立替康60 mg·m-2+順鉑30 mg·m-2，d1；2周1療程)與伊立替康單藥組(伊立替康150 mg·m-2，d1；2周1療程)相比，PFS分別為3.8和2.8個月，P<0.05;DCR分別為75%和54%；中位OS分別為10.8和10.2個月；最終得出結論，伊立替康聯合順鉑可相對延長PFS，但總生存時間在這個實驗中并未受益。3級及以上副反應兩方案無明顯差異，但聯合方案主要副反應為肌酐升高，未出現中性粒減少并可減少腹瀉發生。

2.1.2伊立替康聯合絲裂霉素 Ogawa和Hosokawa[10]研究表明對23例S-1聯合順鉑耐藥的胃癌患者，二線方案選擇伊立替康聯合絲裂霉素治療，總反應率為17.4%，中位OS 8.6個月，中位PFS 3.6個月，最常見副作用為白細胞及中性粒減少及厭食，非血液學毒性可控。Uedal等[11]的非隨機對照試驗表明，伊立替康聯合絲裂霉素方案(伊立替康150 mg·m-2+絲裂霉素5 mg·m-2；2周一療程)相比于伊立替康單藥(150 mg·m-2；2周一療程)，療效差異無統計學意義，但血液毒性更大。

2.1.3FOLFIRI和mEOX方案 Ali等[12]對105例mDCF方案耐藥晚期胃癌患者進行二期臨床試驗，分別比較FOLFIRI方案(伊立替康180 mg·m-2靜脈滴注d1+亞葉酸400 mg·m-2靜脈滴注2 h，d1+5-fu400 mg·m-2靜脈注射d1,1 200 mg·m-2·d-1靜脈注射22 h；2周1療程)和mEOX方案(以柔比星50 mg·m-2,d1+奧沙利鉑85 mg·m-2，d1+卡培他濱625 mg·m-2口服,每天2次；2周1療程)的安全性及療效。研究表明mEOX與FOLIRI方案RR分別為34.6%和42.0%，mPFS分別為5.5和6.3個月；mOS分別為6.9和7.0個月。兩種方案療效差異無統計學意義，但FOLFIRI方案血液毒性更常見，如中性粒減少、貧血等。

2.1.4伊立替康 + 5 -氟尿嘧啶/亞葉酸LV組合(mFOLFIRI) Sym等[13]Ⅱ期臨床試驗對伊立替康單藥方案(150 mg·m-2靜脈注射d1；2周1療程)與mFOLFFIRI方案(CPT-11 150 mg·m-2+ LV 20 mg·m-2，2周1療程)進行對比，59例鉑類、氟尿嘧啶耐藥患者，ORR分別為 17.2%和20.0%，PFS分別為2.0個月和3.0個月，均P>0.05，研究發現，mFOLFFIRI方案與伊立替康單藥相比，對晚期胃癌患者不能取得更大的生存獲益，且更易發生3/4級血液毒性反應。

2.1.5伊立替康聯合S-1 Tanabe等[14]對304例S-1耐藥患者進行Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，分別予以伊立替康(150 mg·m-2，d1;2周一療程)及伊立替康+S-1(伊立替康150 mg·m-2,d1+S-1 40 mg·m-2,d1～14;3周一療程)兩種方案二線治療，OS分別為8.8和9.5個月；研究表明伊立替康聯合S-1并未為患者帶來生存獲益，且3～4級副反應更加常見。

2.1.6伊立替康聯合卡培他濱 Sun等[15]對46例鉑和氟尿嘧啶類耐藥晚期胃癌患者進行Ⅱ期臨床試驗，采取伊立替康(100 mg·m-2,d1、8;3周一療程)+卡培他濱方案(1 000 mg·m-2,每天2次,d1～14；3周1療程)方案，研究發現總反應率為27.1%，中位PFS和OS分別為4.1和7.6個月。主要3級以上副反應為腹瀉、手足綜合征和中性粒細胞減少。

2.1.7伊立替康聯合紫杉醇 Kim等[16]的I/Ⅱ期臨床試驗表明紫杉醇與伊立替康聯合的RP2D(紫杉醇135 mg·m-2+伊立替康165 mg·m-2,d1;3周一療程)方案對于鉑和氟尿嘧啶類耐藥的晚期胃癌患者可取得較好效果，DCR可達66.6%，中位TTP 3.0個月，中位OS 10.1個月。且相比于“紫杉醇50 mg·m-2+伊立替康50 mg·m-2,d1,d8;3周1療程”方案及“紫杉醇100 mg·m-2+伊立替康225 mg·m-2,d1;3周1療程”方案，RP2D方案安全性明顯更好，血液毒性較小[17-18]。

2.1.8伊立替康聯合雷替曲塞 謝曉素和顧康生[19]的研究發現，伊立替康聯合雷替曲塞方案(伊立替康150 m·m-2+雷替曲塞3 mg·m-2,d1,3周1療程)，對進展期胃癌患者也可取得一定療效，ORR可達54.4%，中位OS為5個月，主要副反應為骨髓抑制及延遲性腹瀉。

2.1.9伊立替康聯合尼妥珠單抗 Satoh等[20]Ⅱ期臨床試驗比較了伊立替康單藥(IRI)及伊立替康聯合尼妥珠單抗(N-IRI)方案對氟尿嘧啶耐藥晚期胃癌患者療效和安全性。IRI組(中位PFS 85 d，OS 232 d)與N-IRI組(中位PFS 73 d，OS 250 d)兩種方案療效差異無統計學意義；但對于EGFR高表達患者，NIRI組療效(中位PFS 113 d，OS 358 d)明顯優于IRI組(中位PFS59 d，OS 229 d)。兩組常見不良反應為白細胞減少，惡心、嘔吐，N-IRI組與IRI組發生率分別為25.0%和4.8%。

2.2紫杉醇聯合方案

2.2.1紫杉醇聯合S-1 Zheng等[21]進行了關于紫杉醇+S-1方案(紫杉醇120 mg·m-2，d1+S-1 80 mg·m-2，每天2次,d1-7;2周1療程)的Ⅱ期臨床試驗，研究發現，30例鉑類或氟尿嘧啶類耐藥患者，疾病控制率可達67%，mPFS 3.6月，mOS 7.2月。主要副反應為骨髓抑制。

2.2.2紫杉醇聯合拉帕替尼 拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體(ErbB1)和人表皮因子受體2(ErbB2)。Satoh等[22]對HER2陽性晚期胃癌患者進行Ⅲ期臨床試驗，比較拉帕替尼聯合紫杉醇及紫杉醇單藥的療效和安全性，研究發現，兩者OS和PFS無明顯差異，但聯合方案疾病控制率要優于紫杉醇單藥方案，且對于IHC3+患者，療效更佳。

2.2.3紫杉醇聯合雷莫盧單抗 雷莫盧單抗是一種人類IgG1單克隆抗體，它阻滯血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)，進而抑制血管生成。Fuchs等[23]的研究證實了雷莫盧單抗二線治療進展期胃癌的有效性。 355 例一線治療進展的胃癌，隨機分入最佳支持組及雷莫盧單抗組(8 mg·kg-1，每2周1次)。結果提示 mPFS 分別為 1.3 個月 和2.1個月，mOS分別為：3.8和5.2個月，疾病控制率分別為23%與49%。安全性方面雷莫盧單抗治療組出現 3 例動脈血栓，對照組無一例發生。而Wilke等[24]的研究則是對比了紫杉醇聯合雷莫盧單抗或者紫杉醇聯合安慰劑的療效。研究提示紫杉醇聯合雷莫盧單抗組mOS 和 mPFS 均優于安慰劑組，但3～4級中性粒細胞減少更常見。上述研究未證明紫杉醇聯合雷莫盧單抗方案是否優于雷莫盧單抗單藥方案。

綜上所述，有充足的臨床試驗表明，對于身體狀況良好的進展期胃癌患者，需要進入二線治療，且二線治療在改善總生存方面獲益。對于鉑類和氟尿嘧啶類耐藥患者，伊立替康或紫杉醇單藥方案均能取得較好療效，兩藥相比，伊立替康單藥在總生存時間方面可更具優勢。對單藥方案來說，大部分聯合方案并未給患者帶來更大的生存獲益，且聯合方案副反應發生率更高。不過，對比伊立替康單藥，伊立替康聯合順鉑方案可延長疾病無進展生存時間，但并不延長總生存時間。鉑和氟尿嘧啶耐藥患者，伊立替康聯合紫杉醇也能取得較好療效；對于EGFR高表達患者，尼妥珠單抗聯合伊立替康療效要明顯優于伊立替康單藥。因此，二線治療采取何種方案，需要根據患者的體能狀態，藥物的毒性差異、經濟狀況、某些基因表達狀況綜合，個體化選擇。