食管癌遺傳易感基因多態性的研究進展△

蔡寧，劉振球，索晨,3，張鐵軍,3，陳興棟

復旦大學1公共衛生學院，2生命科學學院，上海200438

3復旦大學泰州健康科學研究院，江蘇 泰州2144000

食管癌（esophageal cancer，EC）是世界上第八大常見的腫瘤和第六大腫瘤死亡原因，在全球范圍內影響人數超過45萬人[1]。傳統的流行病學從飲熱茶、維生素攝入不足、社會經濟水平較低等危險因素的角度，探索食管癌的病因，但難以解釋相同暴露下發病者與未發病者間的個體差異及同一暴露下少數人發病的現象，并且難以解釋遺傳因素對食管癌的影響。隨著分子生物學的突飛猛進，應用先進的分子流行病學方法，從分子水平上尋找遺傳易感基因的突變位點，從而了解遺傳危險因素與食管癌的關系。與食管癌發生相關的易感基因有致癌物代謝基因、DNA損傷修復基因、細胞周期調控基因和葉酸代謝相關基因，本文旨在對這些遺傳易感基因的多態性研究進展作一綜述。

1 致癌物代謝基因多態性

通常情況下，化學致癌物進入機體后需要經代謝激活才能致突變和致癌，但化學致癌物也可以被代謝滅活。不同個體間的代謝能力有很大差異，其原因大多與基因多態性有關。致癌物代謝相關基因發生突變后，該基因的正常生理功能受到影響，致癌物不能被正常地代謝滅活，導致致癌物在體內累積。因此，致癌物代謝基因的多態性可能是影響個體對腫瘤易感性的危險因素。目前，研究較多的致癌物代謝相關基因有細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）基因、谷胱甘肽S-轉移酶（glutathione-S-transferase，GST）基因等。

1.1 CYP450基因

CYP450是一種以鐵原葉琳為輔基的B族細胞色素，與機體的耐藥性和疾病的發生具有密切聯系，可以影響個體對腫瘤的易感性。CYP450在體內組織器官的分布存在特異性和個體差異性，其家族成員中存在基因多態性的現象，最終導致個體對腫瘤的易感性有所不同。CYP1A1Ⅰle/Val多態性與食管癌的發生有關，而CYP1A1MspⅠ多態性與食管癌關系的研究尚存在爭議。Yun等[2]的病例對照研究結果提示，CYP1A1MspⅠ多態性與食管癌的發生無關；對于CYP1A1Ⅰle/Val多態性，與野生型 Ⅰle/Ⅰle比較，雜合子基因型 Ⅰle/Val和組合變異基因型Ⅰle/Val+Val/Val增加了食管癌的發生風險（OR=2.05，95%CⅠ：1.19～3.54；OR=1.86，95%CⅠ：1.11～3.12）。Liu 等[3]的 Meta分析結果同樣發現，CYP1A1Ⅰle/Val多態性（而非CYP1A1Msp Ⅰ多態性）與中國人群中消化道腫瘤的發生風險增加有關。Zheng和Zhao[4]的Meta分析結果顯示，CYP1A1MspⅠ多態性與食管癌的發生、發展有關（CvsT，OR=1.25，95%CⅠ：1.04～1.51；CC+CTvsTT，OR=1.35，95%CⅠ：1.06～1.72；CCvsTT+CT，OR=1.35，95%CⅠ：1.03～1.76）。

1.2 GST基因

GST是由不同基因編碼的一種參與催化各種致癌物解毒的酶，可以代謝各種外源性和內源性親電子物，催化親電子物與谷胱甘肽反應，從而減少親電子物攻擊DNA等細胞大分子，因此被認為是細胞的解毒機制。不同研究對于GST和食管癌的關聯性存在爭議。Dura等[5]對荷蘭人群的研究認為，與亞洲和非洲的研究結果相比，GSTM1、GSTA1、GSTT1和GSTP1基因的功能基因型沒有明顯改變食管鱗癌和食管腺癌的發生風險，與食管癌的發生風險無關。Weng等[6]的Meta分析發現，GSTT1的空白基因型與食管癌的發生風險有關（OR=1.31，95%CⅠ：1.12～1.53，P=0.001）。Song等[7]的Meta分析發現，GSTP1Ⅰle105Val多態性與食管癌的發生風險有關，與攜帶野生型Ⅰle/Ⅰle的人群相比，攜帶突變純合子型Val/Val的人群患食管癌的風險更高。Lu等[8]的Meta分析結果認為，GSTM1基因的空白基因型在多種人群中均是食管癌的危險因素（OR=1.33，95%CⅠ：1.12～1.57，P＜0.01，Ⅰ2=77.0%），尤其是明顯增加了亞洲人群的食管癌發生風險（OR=1.53，95%CⅠ：1.26～1.86，P＜0.01，Ⅰ2=77.0%）。

2 DNA損傷修復基因多態性

環境中有害的物理、化學因素和體內的一些代謝物質均會對DNA造成損傷，機體能夠保持遺傳信息的完整性和穩定性有賴于DNA修復系統，DNA損傷修復基因的多態性是影響機體腫瘤易感性的一個重要因素。DNA損傷修復基因的多態性可以使機體修復損傷DNA的能力發生改變，改變基因的穩定性和細胞的癌變率。X線修復交叉互補 基 因1（X-ray repair cross complementing 1，XRCC1）、著色性干皮病基因（xeroderma pigmentosum group D，XPD）、人8-羥基鳥嘌呤糖苷基因（human 8-oxoguanine glycosylase 1，hOGG1）是3種主要的DNA損傷修復基因，此3種基因多態性和食管癌關系的相關研究也較為充分。

2.1 XRCC 1基因

XRCC1基因位于染色體19q13.2～19q13.3上，屬于堿基切除修復基因。XRCC1基因編碼的蛋白質與DNA連接酶Ⅲ共同作用修復DNA單鏈斷裂，與DNA聚合酶β共同進行堿基切除修復。不同的研究對于XRCC1和食管癌的關系存在分歧。Li等[9]在中國漢族人群和朝鮮族人群中的研究認為，XRCC1Arg399Gln多態性與食管癌的發生風險無關；但在攜帶野生基因型Arg/Arg且飲酒的個體中，食管癌的發生風險降低。Zhang等[10]的Meta分析認為，XRCC1Arg399Gln多態性可以作為中國人群食管癌易感性的一個生物標志物，尤其是對于食管鱗癌（OR=1.42，95%CⅠ：1.07～1.90；P=0.02）。Yun等[11]的研究認為，XRCC1的3種基因多態性（-77T＞C、Arg194Trp、Arg399Gln）與食管鱗癌的發生風險無關，但在單體型分析中單體型Ccodon194Gcodon399C-77T＞C會降低食管鱗癌的發生風險（OR=0.62，95%CⅠ：0.40～0.96），提示基因間的交互作用在食管鱗癌的發生、發展中具有重要作用。

2.2 XPD基因

XPD基因位于人類染色體19q13.2～13.3上，屬于核苷酸切除修復基因，可以修復較大的DNA損傷。XPD基因多態性參與DNA修復過程，與多種腫瘤的發生風險有關。關于XPD基因與食管癌發生風險的關系，多數研究認為XPD基因Lys751Gln、Asp312Asn多態性會增加食管癌的發生風險。Guo等[12]的Meta分析結果提示，XPDLys751Gln基因多態性會增加食管癌的發生風險（顯性模型，OR=1.30，95%CⅠ：1.07～1.57；隱性模型，OR=1.48，95%CⅠ：1.06～2.07）。Guo等[13]的 Meta分析發現，XPDAsp312Asn基因多態性與食管癌的發生 風 險 有 關（OR=1.14，95%CⅠ：1.03～1.27，P=0.01）。Yuan等[14]在對食管癌的亞組分析中發現，XPDLys751Gln基因多態性會增加食管腺癌的發生風險（CCvsAA，OR=1.25，95%CⅠ：1.01～1.55）。Duan等[15]的Meta分析提示，對于XPDAsp312Asn基因多態性，攜帶突變純合子Asn/Asn型的人群罹患食管癌的風險更高。

2.3 hOGG 1基因

hOGG1是一種DNA修復酶，可以特異地切除8-羥基鳥嘌呤，對較小的DNA損傷進行修復。目前，少部分研究者開展了關于hOGG1多態性的研究，但相關文獻報道不多，主要集中在Ser326Cys多態性，該位點位于第7外顯子的第1245位堿基處。相關研究對于hOGG1基因和食管癌發生風險的關系仍存在爭議。Wei等[16]的研究認為，hOGG1Ser326Cys多態性與食管癌的易感性無關。Zhang等[17]的研究認為，hOGG1Ser326Cys多態性與食管癌的發生風險有關（隱性模型，OR=1.37，95%CⅠ：1.06～1.76，P=0.02）；與 Ser/Ser和Ser/Cys基因型相比，Cys/Cys基因型可能增加食管鱗癌的發生風險。

3 細胞周期調控基因多態性

在細胞癌變的過程中，細胞周期調控基因也會參與其中，癌基因的激活和抑癌基因的失活是細胞癌變的分子基礎。p53基因和細胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）基因是重要的抑癌基因，其多態性會影響食管癌的易感性。多數研究者認為，p53基因與食管癌的發生有關，部分基因型會增加食管癌的發生風險；CCND1基因多態性與食管癌發生風險的關系在不同的研究中存在分歧。

3.1 p53基因

p53基因是一種重要的抑癌基因，其作為一種有效的轉錄因子在維持遺傳穩定性方面起著基礎性作用。p53高頻率突變、雜合性喪失、蛋白過表達、功能喪失，這些是食管癌和胃癌早期發生的事件；p53的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）已被廣泛研究發現與食管癌的易感性有關，主要是p53codon 72多態性[18]。多數研究者認為，p53基因的Arg72Pro多態性與食管癌的發生有關。Zhao等[19]在研究中指出，p53Arg72Pro多態性與食管癌發生風險的增加有關（Pro/Arg+Pro/ProvsArg/Arg，OR=1.20，95%CⅠ：1.06～1.36)，尤其是在亞洲人群中。Peng等[20]的Meta分析發現，Pro/Pro基因型會增加中國人群食管癌的發生病風險（Pro/ProvsArg/Arg，OR=1.35，95%CⅠ：1.03～1.78；Pro/ProvsArg/Pro，OR=1.32，95%CⅠ：1.06～1.65），尤其是對于中國南方人群。

3.2 CCND 1基因

細胞周期蛋白家族參與細胞周期進程，尤其是CCND1為主要的調節蛋白，其通過與細胞周期蛋白依賴性激酶4和細胞周期蛋白依賴性激酶6結合，在促進G1期向S期過渡中發揮關鍵作用。目前，有關CCND1基因和食管癌關系的研究較少，主要為CCND1G870A多態性，其與食管癌的關系在不同的研究中存在分歧。He等[21]研究認為，CCND1G870A多態性和食管鱗癌（OR=1.74，95%CⅠ：0.79～3.81）、食管腺癌（OR=1.18，95%CⅠ：0.77～1.81）的易感性無關。還有研究認為，CCND1G870A多態性是食管癌發生發展過程中的一個危險因素（AvsG，OR=1.23，95%CⅠ：1.02～1.48，P=0.029）[22]。

4 葉酸代謝相關基因多態性

葉酸提供甲基基團，缺乏葉酸可擾亂DNA甲基化、DNA合成和DNA修復，理論上葉酸代謝障礙與葉酸攝入缺乏具有同樣的生物學后果。亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）和胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）是葉酸代謝轉變過程中的兩個關鍵酶[23]。MTHFR和TS基因的突變將會影響葉酸的正常代謝功能，促使個體對腫瘤的易感性增加。

4.1 MTHFR基因

MTHFR催化葉酸生物轉化形成甲基供體的關鍵酶，MTHFR基因有兩個常見的單核苷酸多態，即677C/T和1298A/C，這兩個突變均導致MTHFR活性明顯降低。多數研究認為，MTHFR的基因多態性與食管癌的發病風險有關。黃桂玲等[24]的研究認為，MTHFRC677T基因多態性可能與食管癌易感性無關，但與食管癌癌前病變易感性存在關聯性，攜帶MTHFRC677TT基因型和TT等位基因的個體發生食管癌癌前病變的危險性較高。Mazzuca等[25]的研究認為，MTHFRC677T基因多態性與食管癌的發生有關，攜帶TT等位基因的個體有更高的發病風險（OR=2.35，95%CⅠ：1.24～4.46，P=0.036）。Tan等[26]的 Meta分析認 為，MTHFRA1298C多態性與食管癌的發生風險有關，可能是食管鱗癌和食管腺癌的危險因素（CCvsAA，OR=1.951，95%CⅠ：1.475～2.581，P＜0.01）。

4.2 TS基因

TS是DNA合成的關鍵酶，其在DNA的修復與合成中具有重要作用，TS基因的多態性可能影響TS蛋白的表達，從而影響酶的活性及功能，導致個體對腫瘤易感性的差異。目前，國內外有關TS與食管癌關系的研究較少，難以進行全面的比較。Zhou等[27]的研究發現，擁有2R/2R基因型的個體患腫瘤的風險明顯高于其他基因型，并且2R/2R基因型與亞洲人群胃癌和食管癌的高發病率有關（2R/2Rvs3R/3R，OR=1.61，95%CⅠ：1.20～2.16）。

5 遺傳易感基因多態性對食管癌臨床治療和預后的意義

遺傳易感基因的多態性和食管癌的易感性有關，遺傳基因的多態性還會影響疾病的治療和預后。XRCC1Arg399Gln多態性會影響食管癌的放射化學療法的效果；Huang等[28]研究發現，攜帶純和突變（A/A）基因型患者組和攜帶非突變基因型患者組的完全緩解率比較，差異有統計學意義（P=0.014）；這些結果表明，攜帶XRCC1399 A/A基因型的患者對同步放化療更為敏感。周宇靈[29]的研究發現，CCND1rs9344 AG基因型患者的中位生存時間長于AA基因型患者（20.0個月vs18.0個月），前者的死亡風險低于后者（HR=0.63，95%CⅠ：0.45～0.88）。一項關于食管癌患者的隊列研究認為，p53 Arg72Pro多態性與食管癌患者生存期的縮短有關，攜帶p53Pro/Pro基因型的食管癌患者的死亡風險或復發率增加2倍，這可能是因為p53Pro/Pro基因型誘導細胞凋亡的能力下降。Zhang等[30]的研究認為，野生型p53狀態（p53蛋白低表達或p53基因野生型）與對食管癌化療的反應相關，p53狀態可能是對食管癌化療治療反應具有預測性的生物標志物。TS蛋白表達水平與腫瘤化療的療效有關；Lee等[31]的研究發現了TS蛋白表達水平與腫瘤化療反應率之間的關系，對患者石蠟切片進行免疫組織化學檢測顯示，TS蛋白高表達水平患者的化療反應率更高；而對于患者的無進展生存，低表達水平的TS蛋白是一個獨立的不利因素。XPDLys751Gln遺傳多態性與放療的療效有關。陳俠斌[32]的研究發現，與攜帶XPDLys751Gln多態TT基因型患者的中位生存期34.1個月（95%CⅠ：20.9～46.0）相比，攜帶GG基因型患者的中位生存期明顯縮短為7.2個月（95%CⅠ：5.9～8.6，P=0.002），GG基因型個體的死亡風險增加。對于其他幾種基因，目前有較多關于其多態性和食管癌易感性關系的研究，但涉及基因多態性與食管癌臨床治療和預后的研究較少。

6 小結

食管癌由環境因素和遺傳因素共同導致，其發病機制尚不清楚。本文通過對食管癌遺傳易感基因（致癌物代謝基因、DNA損傷修復基因、細胞周期調控基因和葉酸代謝相關基因）的多態性的綜述，了解相關基因功能，總結食管癌遺傳易感基因多態性和疾病間的關聯性。通過文獻的整理可以看出，食管癌遺傳易感基因的突變會增加疾病的發生風險，部分基因在亞洲人群中的作用更加明顯。GST等部分遺傳易感基因的多態性和食管癌的關系在不同研究中存在爭議，XPD基因等其他基因的多態性和食管癌的關系被多數研究認同。由于有些研究中樣本量較小、病例組和對照組的選擇存在偏倚、研究方法不一致等原因，還需要進一步開展針對大樣本人群的遺傳易感基因多態性的研究，以進一步明確基因突變對食管癌發生的影響。相關遺傳基因多態性的發現不僅可以了解食管癌的易感性，還能夠為臨床的治療和預后提供指導信息。