氬氦刀冷凍消融治療肺癌的研究進展

張云嵩，蔡迎玖，陳田子，高小俊

天津中醫藥大學附屬武清區中醫醫院胸外科，天津3017000

肺癌是全球惡性腫瘤中發病率最高的腫瘤之一。流行病學調查顯示，隨著老年人口數量的不斷增長，肺癌的發病率和病死率持續上升，在中國多地區，肺癌是腫瘤死亡的首要原因[1]。肺癌最主要的病理類型是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），但具體的發病機制尚不明確，病因包括高齡、免疫力降低、抑癌基因缺陷、原癌基因活化、長時間接觸致癌物質等[2]。肺癌的治療方法包括傳統外科手術、分子靶向藥物治療、化療、放療、生物免疫治療、微創手術等。近年來臨床中對肺癌的治療有明顯進展，但總體來說治療效果仍不滿意[3]。冷凍手術主要依靠冷凍媒介使組織消融，氬氦刀冷凍消融術是近年來新興的腫瘤冷凍手術，包括超導制冷、超導加熱、生物傳感、溫控等技術，將制冷劑引入體內腫瘤病灶，且不損害機體的正常結構，不僅可以治療表淺病灶，也可以治療深部病灶，已廣泛應用于肝癌、肺癌、前列腺癌、腎癌的治療[4]。本文對肺癌的發病狀況和常見治療方法及氬氦刀冷凍消融治療肺癌的研究進展作一綜述。

1 肺癌的發病狀況

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，目前在中國新發現的惡性腫瘤中，肺癌的發病人數居第1位，且每年死亡人數接近50萬，已成為腫瘤死亡的首要病因[5-6]。研究報道，70%以上的肺癌患者在就診時癌組織已經發生了局部浸潤甚至遠處轉移，喪失了手術治療的機會，導致病死率增加[7]。肺癌患者具有以下臨床特征：①機體衰退，伴隨著機體的日益老化，肺癌患者的心肺肝腎功能下降，維持生理平衡的能力減退，導致患者逐漸發生炎癥性疾病，誘發低血紅蛋白和低白蛋白血癥、營養狀況差、貧血、低膽固醇、消瘦等[8]；②合并疾病，常合并其他疾病是肺癌患者的重要特點，多數肺癌患者合并糖尿病、冠心病、高血壓、心律失常、慢性阻塞性肺疾病，給患者的機體狀況和預后帶來嚴重影響[9]。

2 肺癌的常見治療方法

肺癌的治療原則是依據患者的全身狀況選擇合適的治療方案，以改善患者的臨床癥狀，提高生活質量，延長生存時間，從而達到最佳治療效果。

2.1 外科治療

外科治療是肺癌的首選治療方法，適用于Ⅰ、Ⅱ和Ⅲa期肺癌患者。有研究表明，采用外科手術治療，Ⅰ期肺癌患者的5年生存率高于60%，Ⅲa期肺癌患者的5年生存率達30%[10]。然而部分肺癌患者常伴有合并疾病，因此，在圍手術期加強綜合治療可明顯提高療效。臨床醫師需根據肺癌患者的病灶直徑、機體條件、病灶和周圍組織的關系選擇最佳的外科切除方案，手術方式應盡量為肺段和肺葉切除治療。若肺癌患者的身體狀況較差、自主呼吸能力較差，可以選擇肺葉楔形切除術。也有研究報道，行全肺切除術的肺癌患者的并發癥發生率高于行肺葉楔形切除術的患者，術后病死的患者均為行全肺切除術的患者[11]。

2.2 放療

放療是治療肺癌的重要方法，可以有效改善患者的生活質量，延長患者的生存時間，且受年齡、解剖、體力的限制較小。有研究表明，接受同步放化療的晚期肺癌患者的生存率和生存期優于單純化療者，但是不良反應較多[12]。也有研究表明，根治性放療對肺癌患者來說是可行的，且可以耐受[13]。

2.3 化療

有研究報道，紫杉醇聯合順鉑化療組肺癌患者的中位生存期較紫杉醇聯合卡鉑化療組患者延長[14]。順鉑聯合第3代細胞毒藥物治療老年肺癌患者需要適當的組合或劑量來減輕不良反應，從而達到較好的耐受性和治療效果。長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽等第3代化療藥物治療肺癌具有較好的療效，且毒性低。有研究表明，吉西他濱聯合紫杉醇組肺癌患者的中位生存期較長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇單藥組患者明顯延長，且不良反應無明顯增加[15]。

2.4 分子靶向治療

目前臨床上治療肺癌的分子靶向藥物包括表皮生長因子受體拮抗劑、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑、多靶點及信號傳導阻滯劑等。有研究表明，貝伐珠單抗可以降低VEGF的活性，抑制腫瘤血管生成，從而提高肺癌的治療效果[16]。

3 氬氦刀冷凍消融治療肺癌的研究進展

氬氦刀冷凍消融治療肺癌的原理是分別以氦氣和氬氣作為熱媒和冷媒，通過對局部腫瘤組織進行急速升溫和超低溫冷凍，以達到毀損的效果，是近年來興起的腫瘤局部微創治療技術之一。氬氦刀的刀桿具有較好的熱絕緣性，升溫和降溫處理只局限于超導刀尖端，不會使其他部位（如穿刺路徑上的組織）受到損傷。

3.1 氬氦刀冷凍消融系統的組成與作用機制

氬氦刀冷凍消融系統包括工作系統、控制系統、治療計劃系統、冷凍探針、測溫探針及其他附屬設施。從細胞生物學的角度，組織細胞經過“溫度過低-冰晶形成-解凍復溫”過程后會受損，從而產生治療效果。在解凍過程中，細胞內液成為相對高滲狀態，細胞吸水后會發生膨脹甚至破裂。而解凍速度很快時，在體溫的條件下細胞保持高滲狀態，從而使損害加重，細胞代謝受到破壞[17]。氬氦刀冷凍消融治療主要是通過低溫作用導致細胞滅活壞死，組織消融、冷凍過程所造成的損害在于使細胞內離子及內容物產生變化，造成蛋白變性。其病理生理改變包括細胞核碎裂或溶解、Ca2+超載、Ca2+-ATP酶活性降低、脂質過氧化、細胞間液張力過強，從而發揮治療效果[18]。

3.2 氬氦刀冷凍消融系統在惡性腫瘤治療中的應用

自20世紀90年代氬氦刀冷凍消融系統開始應用于臨床，其在前列腺癌、腎癌、肝癌、肺癌等多種腫瘤的治療中得到了廣泛應用。冷凍治療的主要適應證：因高齡、呼吸功能差不能承受手術的惡性腫瘤患者；合并縱隔淋巴結擴散，有穿刺進針路徑的患者；拒絕手術或手術無法切除的中心型惡性腫瘤患者[19]。在B超、CT等影像技術的引導下，經皮穿刺氬氦刀冷凍消融治療更易于開展和監控，具有定位準確、操作簡便、創傷小等優點。氬氦刀冷凍消融治療可直接選擇性地徹底摧毀癌細胞，阻斷營養供應，并且可以促進機體抗腫瘤的免疫力提高，調控抗體及細胞因子的分泌，逆轉腫瘤的耐藥和免疫逃逸，增加放化療的敏感性。有研究發現，氬氦刀冷凍消融治療肺癌4周后病理表現為肺變實、蒼白、無血管，7周后小腫塊形成、瘢痕形成及收縮更為明顯，14周后瘢痕出現纖維化并可堵塞支氣管殘端[20]。基礎研究表明，氬氦刀在空氣及水中有快速升降溫的作用，且在水中能快速形成冰，可滅活惡性腫瘤細胞[21]。有研究表明，冷凍治療可以增加腫瘤細胞對放化療的敏感性，冷凍治療聯合化療具有協同效果，可以增加對腎癌細胞以及前列腺癌細胞的作用效果[22]。

3.3 氬氦刀冷凍消融系統在肺癌治療中的研究進展

氬氦刀冷凍消融治療為不適合行常規外科治療、不能耐受放化療的肺癌患者提供了一種效果確切、低風險的治療手段。

3.3.1 氬氦刀冷凍消融系統治療肺癌的優點①冷凍消融聯合放化療可使腫瘤負荷迅速降低，并增加治療效果；②冷凍治療可使細胞內處于遮蔽狀態的腫瘤抗原釋放，解除機體免疫抑制狀態，使機體的抗腫瘤免疫力提高；③冷凍消融技術作用于局部，對膠原基質部分不造成破壞，可安全地應用于膈肌、大血管以及胸壁附近的肺癌消融治療；④氬氦刀冷凍消融系統不存在電源回路問題，對肺組織的熱傳導效率提高20倍，可用于已植入心臟起搏器的患者，有利于實現快速冷凍及擴大冷凍消融范圍；⑤氬氦刀冷凍消融造成的疼痛較輕，患者的耐受能力明顯提高；⑥氬氦刀冷凍消融可在局部麻醉的條件下進行，安全性高；⑦制冷或加熱只局限于超導刀尖端，直接破壞靶區腫瘤組織，不會對穿刺路徑上的組織產生大的損傷[23]。

3.3.2 氬氦刀冷凍消融系統治療肺癌的臨床進展有研究對50例晚期肺癌患者采用氬氦刀冷凍消融治療，治療效果較為理想，中位生存時間達19個月，1年生存率為87.2%，2年生存率為22.4%[24]。有研究認為，氬氦刀冷凍消融術對老年肺癌患者是一種較好的腫瘤微創治療手段，對患者的呼吸功能影響輕微，能夠延長患者的生存時間，改善腫瘤引起的相關癥狀[25]。然而單一氬氦刀冷凍消融術的遠期療效有限，如要延長患者的生存時間，提高治療效果，需結合放療、化療等治療手段。有學者在對原發性和轉移性肺部腫瘤的研究中指出，消融治療對肺癌的局部治療作用已得到證實，特別是支氣管動脈灌注化療聯合氬氦刀冷凍消融治療晚期肺癌能提高治療效果，延長患者的生存期[9]。也有研究表明，冷凍手術與全身化療具有協同作用，臨床受益率超過單純手術，在肺癌患者的中位生存時間方面，聯合治療組超過20個月，明顯優于單純冷凍手術組[26]。

3.3.3 影響氬氦刀冷凍消融系統治療肺癌療效的因素①熱池效應，若靠近大血管進行操作，血液循環流動的熱效應可使冷凍效果降低；②腫瘤因素，肺癌分期、腫瘤位置和大小、聯合化療對預后有明顯影響，因此，對于鄰近重要結構的腫瘤或較大的腫瘤，可在術后采用綜合治療以提高療效；③冷凍速度越快，冷凍區形成越快，細胞死亡也越多，有利于提高腫瘤的治療效果；④單次循環對腫瘤細胞的破壞作用達到80%，而在同樣溫度下進行二次循環，對腫瘤細胞的破壞作用可達到100%，故兩次冷凍的作用大于單次冷凍；⑤當冷凍時間超過15 min時，冰球不再增大，趨于飽和，屬于無效冷凍。因此，在臨床上要合理選擇冷凍時間與速度。

3.3.4 氬氦刀冷凍消融系統治療肺癌的并發癥氬氦刀冷凍消融術雖然為微創手術，但在治療過程中也會出現相應的并發癥，主要如下：①對臟器功能的影響，一次性消融5 cm以上腫瘤時，患者術后可能表現出臟器功能受損，主要為肝功能改變、腦水腫、顱內壓升高、呼吸系統并發癥等[27]。因此，氬氦刀冷凍消融術后要加強呼吸系統護理及并發癥的預防和處理，要注意心肺功能的防護，術中應提高穿刺準確度，減少穿刺次數。對于有嚴重心臟疾病及代償能力差的患者應多加注意，謹慎選擇。②術后出血，氬氦刀冷凍消融術后發生出血的概率較大，包括損傷正常組織造成出血，嚴重者可出現失血性體克。因此，術中應密切觀察和認真處理刃道，保證止血措施到位，嚴格掌握手術適應證和禁忌證，強調規范化操作的重要性，進針和進刀時要精確定位和引導，防止術中進針和進刀時損傷大血管[28]。③術后反應性發熱，氬氦刀冷凍消融術后肺癌患者出現反應性發熱的概率超過50%，多為低熱反應，與冷凍范圍有關，經對癥處理后均可控制。冷凍范圍大者，組織細胞壞死吸收，可刺激機體產生發熱。冷凍范圍小者，術后一般無反應[29]。④氬氦刀冷凍消融治療肺癌的反應性胸腔積液發生率為5%左右，胸腔積液可能是變異性腫瘤壞死因子分泌增加導致，多可自行吸收，無需處理[30]。

4 小結

氬氦刀冷凍消融系統治療肺癌是通過超低溫直接殺死腫瘤細胞，能有效地降低腫瘤負荷，最大程度地減少周圍正常組織的損傷，改善患者的生活質量，延長患者的生存時間。但肺癌病灶較大時常常貼近或侵犯鄰近重要組織結構和器官，使冷凍治療的療效有所下降，無法全部冷凍滅活腫瘤細胞。如何有效地將氬氦刀冷凍消融系統與其他局部治療和全身治療技術相結合，提高患者的遠期生存率，是目前臨床中肺癌治療的重要目標和發展方向。

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