局部晚期鼻咽癌輔助化療的研究進展

吳鵬 綜述，向莉，楊玲麟審校

西南醫科大學附屬醫院腫瘤科，四川 瀘州6460000

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是常見的頭頸部惡性腫瘤之一，好發于東南亞地區和中國南方地區。據國際癌癥研究中心報道，2012年NPC的世界人口年齡標準化發病率約為1.2/10萬，其中，男性的世界人口年齡標準化發病率為1.7/10萬，女性的世界人口年齡標準化發病率為0.7/10萬；而中國NPC的新發病例約占世界NPC新發病例的53.5%[1-2]。由此可見，中國是NPC的高發地區。雖然調強適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）等精確放療技術和放化療綜合治療的廣泛應用使NPC的局部控制率已經高達90%以上[3]，但NPC發病較隱匿，超過60%的患者確診時已發展為局部晚期或晚期[4]，因此，提高這部分NPC患者的治愈率，降低其復發率和遠處轉移率一直是腫瘤學者共同追求的目標。目前，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[5]推薦同步放化療±輔助化療（證據等級為Ⅱ類）為局部晚期（Ⅲ～Ⅳb期）NPC的標準治療方案，與中國專家共識的推薦方案基本一致。但是，輔助化療是否為治療NPC必不可少的治療手段仍是目前尚存在爭議的問題，究其原因，主要體現在以下幾個方面：①輔助化療帶來的不良反應；②輔助化療帶給NPC患者的生存獲益；③輔助化療適宜人群的選擇。為此，本文就輔助化療治療局部晚期NPC的歷史背景、爭議和研究新進展作一簡要綜述。

1 輔助化療的歷史背景

20世紀末，一項具有劃時代意義的Ⅲ期臨床試驗（IG0099號臨床試驗）首次證明了運用同步放化療+輔助化療方案對局部晚期NPC患者的治療效果優于單純放療方案。該研究中，147例NPC患者接受了總劑量為70 Gy的常規放療，而其中的78例患者也接受了100 mg/m2的同步順鉑化療，并在同步放化療后接受了3個周期以順鉑+5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）為主要方案（PF方案）的輔助化療，結果發現，同步放化療+輔助化療組患者的3年無進展生存率為69%，3年總生存率為78%，均明顯高于單純放療組患者的24%和47%（P﹤0.01），同步放化療+輔助化療組患者的預后明顯優于單純放療組患者[6]。后續更新的預后分析也發現，同步放化療+輔助化療組患者的5年無進展生存率和總生存率分別為58%、67%，均明顯高于單純放療組的29%、37%（P﹤0.01）[7]。從此，“3個療程的順鉑同步放化療+3個療程的PF輔助化療”方案成為北美地區治療局部晚期NPC的標準方案。隨后，來自NPC高發地區如中國及新加坡的Ⅲ期隨機對照臨床試驗（randomized controlled trial，RCT）均證實了同步放化療+輔助化療方案的療效[8]。雖然IG0099號臨床試驗主要確立了同步放化療的歷史地位，但輔助化療同樣受到了腫瘤學者的關注，并從此成為了NPC內科治療的研究熱點。來自世界各地多個研究中心的Ⅲ期RCT及回顧性研究如雨后春筍般地開展起來，其目的均在于探索同步放化療后的輔助化療是否能夠使局部晚期NPC患者受益，其中，比較著名的有來自中國香港李嘉誠醫學院Kwong等[9]的研究、中山大學腫瘤防治中心Chen等[10]的研究、韓國Maeng等[11]的研究，以及廣西醫科大學Zhong等[12]和Liang等[13]的回顧性分析。

2 輔助化療的爭議

2.1 輔助化療的不良反應

化療是一種全身性的治療手段，因此，化療藥物的選擇性很差，在其殺傷腫瘤細胞的同時，對機體的正常組織細胞也會造成不同程度的損傷，尤其是其能殺傷人體中對生長發育有很大影響的血液、淋巴組織細胞等。NPC的輔助化療同樣如此，其帶來的不良反應如骨髓抑制、胃腸道反應、脫發、肝腎功不全等在臨床上也十分常見。相關試驗結果均顯示，約60%的患者在接受化療時出現了不良反應而未按計劃完成治療[6,14-15]。而Chen等[10]的研究中，由于化療的不良反應而使整個試驗的治療一致性更差，同步放化療+輔助化療組中，18%（46/251）的患者未接受輔助化療；在接受了輔助化療的205例患者中，69%（141/205）的患者因化療造成了不良反應而延遲了治療，49%（100/205）的患者因血液學不良反應和黏膜炎減少了化療劑量，并且42%（87/205）的患者主要不良反應集中在3～4級，其中，最常見的非血液學不良反應為口腔黏膜炎、惡心、嘔吐；最常見的血液學不良反應為白細胞減少。由此可見，輔助化療造成的不良反應是阻礙輔助化療發揮療效的絆腳石。

2.2 輔助化療的預后獲益

輔助化療對NPC患者的預后生存獲益并不明顯。中山大學腫瘤防治中心Chen等[10]的一項RCT研究中，共納入了508例局部晚期NPC患者（排除分期為T3～4N0的患者），并通過信封法將納入的患者隨機分為同步放化療聯合輔助化療組（n=251）與單純同步放化療組（n=257），兩組患者均接受了總放療劑量為66 Gy的常規放療或IMRT，并予以7周的同步順鉑（40 mg/m2）化療，輔助化療為PF方案，中位隨訪時間為37.8個月。結果發現，與單純同步放化療組相比，同步放化療聯合輔助化療組患者的2年無治療失敗生存率未見提高（86%vs84%，P=0.13）。這與之前Kwong等[9]的研究結果相似：同步放化療（或單純放療）+輔助化療組與單純同步放化療（或單純放療）組患者的3年總生存率分別為80.4%和83.1%，差異無統計學意義（P=0.69），3年無治療失敗生存率分別為62.5%和65.0%（P=0.83）。Maeng等[11]的研究結果也與上述臨床試驗結果相似：同步放化療+輔助化療組與單純同步放化療組患者的5年總生存率分別為69.1%和78.3%，差異無統計學意義（P=0.22）。另有臨床試驗及回顧性分析也發現輔助化療并未改善局部晚期NPC患者的預后[11-12,16-17]。雖然Chen等[10]的研究因對患者的隨訪時間較短、放療技術與化療方案未統一等原因遭到了部分學者的質疑[18]，但鑒于這項研究來自鼻咽癌的高發地區，且為當時樣本量最大的Ⅲ期RCT，NCCN指南[19]在此基礎上將同步放化療+輔助化療作為局部晚期NPC治療模式的證據等級由Ⅰ類降為ⅡA類。2013年，OuYang等[20]開展了一項Meta分析，納入5項RCT共1187例接受輔助化療的局部晚期NPC患者，結果發現，與單純同步放化療相比，輔助化療雖然提高了患者的無局部復發生存率（P=0.03），但并未改善患者的總生存率及遠處轉移率。隨后，Chen等[21]和Yan等[22]的Meta分析同樣得出輔助化療并未改善NPC患者生存率的結論，HR為0.86vs0.98，95%CI為（0.60～1.16）vs（0.71～1.34）。有趣的是，2015 年法國學者Blanchard等[23]開展的Meta分析納入了19個對比單純放療與放化療綜合治療NPC的RCT，共收集4806例NPC患者，通過亞組分析發現，患者明顯受益于輔助化療，同步放化療+輔助化療組與單純同步放化療組相比，HR為0.65vs0.80，95%CI為（0.56～0.76）v（s0.70～0.93），值得注意的是，該分析中，患者的中位隨訪時間長達7.7年，這是否提示對輔助化療的療效分析應該基于長時間的觀察，仍有待進一步研究。另一方面，該研究納入了NPC非流行地區如美國、希臘、瑞士等國家的患者，以上地區的NPC病理類型均以WHOⅠ型和Ⅱ型（即角化型和非角化型）為主，而流行地區的WHOⅡ型NPC占絕對比例，有些地區如中國香港甚至可達99%[24]，放療對WHOⅡ型及WHOⅢ型NPC的殺傷力更強，即單純放療對這部分患者可以達到令人滿意的治療效果，以致于輔助化療的獲益程度并不明顯[9]，相反，輔助化療能否使歐美地區患者更加獲益呢？這些問題有待更多的、病例類型較統一的RCT及Meta分析為其提供參考依據。總之，輔助化療對局部晚期NPC患者的預后獲益并不明顯。

2.3 輔助化療適宜人群的選擇

輔助化療適宜人群的選擇目前也尚無定論。值得注意的是，篩選適宜人群接受輔助化療的想法在一些研究中早已開始萌芽，只不過尚未達成共識。Sun等[25]研究發現，與單純同步放化療相比，輔助化療能夠改善局部晚期N3期NPC患者的5年總生存率（71%vs51%，P﹤0.01）及5年無遠處轉移率（80%vs54%，P=0.017），但是，此項研究并非RCT，且納入的病例數太少，研究結果缺乏說服力。與之類似，2014年，Liang等[17]研究納入260例NPC患者，并將全部患者按照治療方式的不同分為同步放化療+輔助化療組（n=130）與單純同步放化療組（n=130），全部患者的中位隨訪時間為42.1個月，結果發現，輔助化療能夠給N2～3期的患者帶來邊緣顯著的2年生存獲益（HR=0.35，95%CI：0.11～1.06，P=0.052）。與上述研究不同的是，一些學者發現EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）也是影響患者預后的獨立危險因素。Twu等[26]的研究分析了85例根治性放療后可持續測定血清EBV DNA滴度的NPC患者的臨床資料，其中，33例患者接受以尿嘧啶替加氟為主的輔助化療，其余52例患者只接受單純根治性放療，結果顯示，輔助化療能夠降低患者的遠處轉移率（P=0.003），并且提高其總生存率（P﹤0.01）。關于EBV與輔助化療的關系仍是今后的研究熱點，香港大學以及臺灣衛生研究院均在國際臨床試驗網站上注冊了Ⅲ期RCT（香港：NCT00370890；臺灣：NCT02363400），以探索輔助化療能否使根治性放療后EBV DNA滴度可測定的局部晚期NPC患者受益，研究結果值得期待。Hsieh等[27]將標準攝取值（standard uptake value，SUV）作為影響NPC患者生存率的獨立預后因素，并根據SUV值的不同將所納入的患者分為高SUV組和低SUV組，結果發現，高SUV組患者的5年總生存率為84.3%，低SUV組患者的5年總生存率為32.4%，兩組患者的5年總生存率比較，差異有統計學意義（P﹤0.01），表明高SUV組的患者（SUV75%﹥8.35）更能從輔助化療中獲益。雖然該研究成果讓人耳目一新，但正電子發射計算機斷層顯像儀（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）檢查價格昂貴，目前尚不能作為NPC的常規檢查手段，因此，現階段難以獲取較大樣本量的數據而得到循證醫學的支持。另外，物理技術的飛速發展已使得IMRT甚至是圖像引導放療（image guided radiotion therapy，IGRT）逐漸成為NPC的主要治療手段，而以上臨床試驗的放療技術并未完全統一，這也可能會左右輔助化療預后分析的結果，因此，今后需要開展更多的以IMRT為主要治療手段的Ⅲ期RCT以更加準確地評價輔助化療的療效及預后影響。

3 輔助化療的新進展

從上述臨床試驗及Meta分析可以看出，局部晚期并不是NPC預后均一的整體，根據預后指標進行危險分層仍是今后輔助化療研究的方向之一。2017年，Liang等[13]回顧性分析了511例確診為局部晚期NPC患者的臨床資料，該研究運用生存分析方法將年齡﹥45 歲、T3～4分期、N2～3分期和血清蛋白水平≤42 g/L作為患者生存預后的影響因素，并建立總生存預后評分模型，依據總生存預后得分情況將患者分為高危因素組與低危因素組，并且合理運用受試者操作特征（receiver-operating characteristic，ROC）曲線驗證了該評分模型的可靠性，全部患者的中位隨訪時間為49.7個月，結果發現，高危因素組的患者更能夠在總生存率方面受益于輔助化療（HR=0.61，95%CI：0.30～0.96，P=0.03）。該研究是第一次為同步放化療（放療技術為IMRT）后的NPC患者建立預后評分模型來篩選合適的人群接受輔助化療的研究，且放療技術統一，化療方案基本一致，隨訪時間較長，因此其參考性較好。2016年，來自中國臺灣的Liu等[28]納入了403例存在高危因素的局部晚期NPC患者（主要根據T分期及N分期），通過預后分析得出了相似的結論：輔助化療改善了存在高危因素的局部晚期NPC患者的總生存率（HR=1.89，95%CI：1.37～2.61，P﹤0.01）和無進展生存率（HR=1.42，95%CI：1.03～1.96，P=0.322），再往前追溯，同樣Lee等[29]也得出了相似的結論，只不過該試驗相比于Liang等[13]和Liu等[28]的研究，納入患者例數太少（105例），隨訪時間相對較短，因此，其參考價值不如前兩者。值得肯定的是，以上研究至少為NPC輔助化療的研究指明了一條較明確的方向，即選擇存在高危因素的局部晚期NPC患者接受輔助化療，使輔助化療能夠確切地使患者獲益。而局部晚期NPC患者的高危因素目前仍未形成一個較規范的整體，這仍是今后研究的熱點與難點。中山大學在國際臨床試驗網站注冊并開展了兩項同步放化療聯合輔助化療（單藥為卡培他濱）的臨床試驗。NCT02973386號Ⅲ期臨床試驗計劃共納入278例根據美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）進行分期的局部晚期NPC（Ⅲ～Ⅳb期，無遠處轉移）患者，并至少存在一條下列高危因素：①原發灶SUVmax﹥10；②分期為 T3～4N2M0或 T1～4N3M0；③治療前 EBV DNA﹥2×104copy/ml，同步化療采用順鉑100 mg/m2，每兩周一次，共2個周期，放療技術為IMRT，輔助化療方案為口服單藥卡培他濱1000 mg/m2，每3周一次，共8個周期，主要觀察終點為5年無遠處轉移率。另外一項正在開展的Ⅱ期臨床試驗（NCT02143388）治療方案和前一項研究一致，稍微不同的是增加了下列高危因素：①腫瘤體積﹥30 cm3；②多發頸部淋巴結轉移且至少一個淋巴結的短徑﹥4 cm，主要觀察終點為無進展生存期和急性不良反應。因此，今后需要更多的研究篩選出全面并且參考性較好的高危因素，從而對病例進行分層研究，選擇合適的人群予以NPC輔助化療。

4 小結與展望

雖然目前NPC的輔助化療尚存在爭議，但化療作為腫瘤治療的第三大常規手段之一，它在控制腫瘤復發、預防遠處轉移以及晚期姑息治療中的貢獻不可磨滅，并且還會在今后的治療中繼續發揮作用。在如今倡導精準醫學的時代背景下，需要盡可能統一局部晚期NPC的高危因素，尋找更多的、新的分子預后標志物，并充分考慮多方面的因素，篩選出合適的人群接受輔助化療，在此基礎上結合新輔助化療、分子靶向治療[30-31]、免疫治療[32]、抗腫瘤疫苗[33]（如EBV疫苗）等新的治療方式，為NPC患者提供最優化的個體治療方案。