基于“肺與大腸相表里”理論探討肺癌靶向藥物相關性腹瀉與腸道菌群關系的研究進展

李晶，方燦途#，孟金成，莊娟娜，邵紅偉

1廣州中醫藥大學附屬中山市中醫院腫瘤科，廣東中山528400 2廣東藥科大學生命科學與生物制藥學院，廣州5100000

目前，肺癌仍是世界范圍內最為常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率均居高不下，對人類的生命健康構成了嚴重威脅[1]。衛生部通過調查發現，肺癌病死率幾乎成倍增加，逐漸成為中國惡性腫瘤的首要死因。隨著基因及分子生物技術的發展，過去10年靶向治療在肺癌領域取得重大突破，對具有敏感驅動性基因突變，如表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）突變、間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因的晚期肺腺癌患者，靶向治療可作為一線治療方案。同時，腹瀉作為其常見的不良反應之一，具有較高的發病率，是影響臨床用藥的制約因素，并且對患者的生活工作造成不便。為了更好地在中醫理論指導下探討肺癌與腸道菌群的相關性，找到減少肺癌靶向藥物治療相關性腹瀉的有效治療方案，本文將近年來關于“肺與大腸相表里”、肺癌靶向治療與腸道菌群的研究進展綜述如下。

1 “肺與大腸相表里”中醫理論

“肺與大腸相表里”始見于《黃帝內經》，《靈樞·本輸》中記載“肺合大腸，大腸者，傳道之府”；《靈樞·本藏》中記載“肺合大腸，大腸者，皮其應”；這種表里關系在生理功能方面相輔相成[2]。在《素問·血氣形志》中記載了“陽明與太陰為表里”，在《靈樞·九針論》中有“手陽明太陰為表里”的文字記載?？梢娫凇饵S帝內經》中是通過經絡來描述臟腑之間的表里關系。手太陰為肺絡大腸，手陽明為大腸絡肺，因此得出肺與大腸的表里相關性[3-4]。

“肺與大腸相表里”之理論體現在解剖位置、經絡循行、臟腑生理特點之間的辨證統一關系中。肺主氣，肺氣肅降，行氣于腑，大腸腑氣通降，保證肺氣的正常升降闡釋了肺與大腸上下位置關系的相互對立；肺、大腸經絡循行內外相對，經脈氣血從手太陰肺經開始，后流入手陽明大腸經，二者經脈相通；肺為臟，大腸為腑，臟貯藏精氣，滿而不實，腑傳化飲食物，實而不滿，肺可以行氣至大腸，大腸行精于肺，二者始終處于藏與泄、滿與實的相對統一關系，以便維持正常的生理功能[5]。再者，肺與大腸在病理上相互影響，肺熱壅盛，則大腸易燥結；肺陰不足，則腸枯便秘；肺氣不足，大腸虛秘；肺氣上逆，大腸氣秘；肺失通調，大腸泄瀉；大腸實熱秘結，肺氣不利而喘咳滿悶。

因此“肺與大腸相表里”的關系包涵了三層含義，即經脈的絡屬、生理、病理的相互作用和影響。在臨床應用中，中醫醫家靈活運用“同病異治，異病同治”，在“肺與大腸相表里”的理論指導下，總結出臟病治腑、腑病治臟、臟腑并治三種治法。郭玉琴[6]通過研究肺與大腸的關系，運用現代解剖生理知識，得出如下結果，從胚胎學角度、呼吸代謝途徑角度、腸源性內毒素角度、公共黏膜免疫系統角度，均能夠詳細說明，肺與大腸具有密不可分的聯系，即為肺病治腸，腸病治肺，肺腸同治，提供臨床研究基礎。

2 現代醫學對“肺與大腸相表里”的理論研究

“肺與大腸相表里”體現了中醫理論的整體觀念，在一些方面與現代醫學理論不謀而合。現代醫學主要從信號轉導、微生物菌群變化、黏膜免疫機制、胚胎發育等多方面進行研究。鄭旭銳等[7]通過觀察大鼠模型肺、結腸組織中細胞外信號調節激酶（external signal regulated kinase，ERK）mRNA水平的變化，從ERK通路探討“肺與大腸相表里”，發現肺、腸各自處于病理狀態亦或同病情況下，二者互相影響可致ERKmRNA水平升高，這表明肺和結腸之間在組織信號轉導中互為影響。早期已有研究從人胚胎發育方面證實，微生態平衡與腸上皮形態一致，消化道、呼吸道上皮和腺體的實質大多來源于消化道的內胚層，證實肺內胚層原始的同源性決定了肺、腸功能之間的相互聯屬[8]。從微生態平衡看，肺與大腸中存在大量相類似的細菌，它們棲息于呼吸道和腸道的微生態環境中，這些菌群始終共同參與機體的生理病理過程。葉建紅等[9]研究發現，便秘大鼠模型的肺、腸微生態學菌群呈對應規律性變化。鄭旭銳等[10]通過研究發現，機體發生肺病、腸病與肺腸同病可導致整個腸道菌群紊亂。胥靖域等[11]研究發現，肺、腸微生態學的菌群對應規律性變化可能是“腸病及肺”的機制之一。相關研究證實，消化道和呼吸道作為公共黏膜免疫系統的組成部分，二者關系密切，相互影響。靳文學和楊宇[12]研究表明，呼吸道和胃腸道存在典型的黏膜結構，是供機體與外界進行接觸并產生免疫物質的據點，并都能分泌大量分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA），同時又形成免疫反應的主場所，還通過淋巴細胞特異性的“歸巢”及共同免疫系統相聯屬，成為“肺”與“大腸”相關的重要物質基礎。杜麗娟[13]通過大鼠實驗研究發現，CD4+、CD8+表達在支氣管哮喘氣管、大腸黏膜中明顯高于正常組，據此推測黏膜免疫中CD4+、CD8+T淋巴細胞可能是肺、腸之間的物質關系部分。上述研究結果均為“肺與大腸相表里”這一理論提供了研究證據，為肺癌靶向藥物性腹瀉與腸道微生態提供理論依據。

3 腸道菌群微生態與肺癌靶向治療的相互關系

3.1 肺癌靶向治療現狀

肺癌是一種多階段、多因素的疾病，其具體致病機制尚未明確?；隍寗踊驑酥疚锏陌邢蛑委熓悄[瘤治療的一個亮點，因其特異性、有效性和低毒性，在肺癌治療中已取得較大成功。有研究表明，針對表達敏感驅動基因的晚期肺癌進行靶向治療，其中位生存期可延長至3年以上[14]。目前以相關表皮生長因子受體抑制劑（epithelial growth factor receptor inhibitor，EGFRI）和 ALK 的研究較為深入，臨床應用較多的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺峒翱诉蛱婺?，克唑替尼被推薦用于ALK陽性患者的一線治療。但在靶向治療晚期肺癌的過程中，相關性腹瀉是不容忽視的不良反應之一。經研究表明，厄洛替尼和吉非替尼用藥后腹瀉發生率為40%～60%[15-16]，僅次于皮疹不良反應。相關研究表明，阿法替尼在臨床應用中，腹瀉發生率達90%以上，其中多例患者因不能耐受而減量，甚至被迫停藥[17]。其他研究顯示，靶向藥物與化療藥物聯合應用可造成腹瀉發生率增加[18]。國內外關于EGFRI相關性腹瀉發病率的報道較多，盡管由于研究藥物及研究對象的異同而存在某些差異，但其總體發生率較高并影響臨床治療，這值得關注[19-20]。

3.2 靶向治療相關性腹瀉的機制

關于靶向治療肺癌引發腹瀉的作用機制尚未明確，部分學者認為此類腹瀉的發生與腸道黏膜細胞中EGFR的表達有關。EGFR主要在上皮細胞表達，腸道是擁有豐富上皮細胞的器官，正常腸黏膜中的EGF對腸道氯化物的分泌起負反饋作用，靶向治療過程中，腸道黏膜的調控作用因受到EGFR-TKI的影響而減弱，導致氯化物的分泌明顯增加，進而導致分泌型腹瀉發生[21]。但Bowen[22]在小鼠實驗中并未發現拉帕替尼引發腹瀉時血清氯的明顯變化，故目前尚缺乏有力證據支持這一理論。另有學者認為EGFR-TKI抑制腸道上皮細胞中信號轉導，造成腸上皮生長、修復能力的降低，致腸黏膜萎縮，進而引發腹瀉[23]。國內研究者通過觀察藥物對腸上皮細胞的作用，分別用厄洛替尼和吉非替尼給小鼠灌腸后發現小鼠腸壁組織存在炎癥細胞浸潤、小腸絨毛結構改變等變化，進一步的研究結果認為，內質網應激是EGFR-TKI造成腸上皮損傷的機制[24]。目前國內外針對靶向治療相關性腹瀉機制的報道鮮有，已報道的結果因研究藥物及劑量的異同而存在差異。目前大多觀點趨向于認為是腸道蠕動變化、結腸隱窩損害、腸道菌群異常等多因素共同作用的結果[25]。

3.3 腸道菌群微生態改變與靶向藥物相關性腹瀉的相互關系

腸道菌群組成了數量龐大且結構復雜的腸道微生態系統，在機體內，微生物廣泛附著于包括皮膚、呼吸道及消化道等器官的黏膜表面，胃腸道是微生物儲存之主場所，且為機體最大的免疫器官。在正常情況下，腸道內不同的菌群構成動態平衡系統，相互制約，互利共贏，共同維持腸道微生態平衡，以參與人體的消化、代謝、免疫調節、能量轉化，維護腸道黏膜防御功能等[26]。腸道微生態失衡主要是指菌群結構或數量的變化，益生菌總數下降，同時益生菌與致病菌的比例發生顯著變化。腸道微生態失衡的常見原因包括兩類，一類與生活方式相關，包括飲食結構、運動、衛生習慣、藥物等；另一類與機體自身因素相關，包括免疫功能異常、慢性炎癥、人體代謝內分泌失衡等[27-28]。較多研究報道了腸道微生態在腫瘤發生發展過程中發揮重要作用；并揭示在多種治療癌癥的手段中，良好的腸道微生態為提高療效提供了不可或缺的微環境[29-30]。如前所述，關于藥物性腹瀉的發病機制尚未闡明，主要認為與藥物對腸黏膜細胞的直接抑制及損害作用相關，藥物治療可能干擾了腸上皮細胞的分裂，導致腸道黏膜屏障破壞、上皮細胞脫落、杯狀細胞和隱窩細胞不成比例增加和非典型增生，腸道微絨毛細胞的重吸收和分泌功能紊亂，腸腔內液體量增多，最終導致腹瀉的發生。吳敏[30]通過實驗發現依托泊苷+順鉑（EP）方案化療前后與腸道菌群結構的改變存在一定的相關性。研究表明，腸道菌群在肥胖、高血壓、糖尿病、肝病、惡性腫瘤等疾病的發病機制中扮演重要角色[31]。其他學者在臨床研究中發現，老年肺癌患者存在腸道微生態紊亂現象，多表現為產丁酸菌減少，腸球菌增加，腸道菌群定植抗力下降?；颊呓邮芑?、靶向治療后益生菌和潛在致病菌均減少，即益生菌和致病菌（B/E）值下降，表明化療、靶向治療后腸道菌群定植抗力進一步下降，進一步加劇腸道菌群失調現象[32]。同時，有研究指出肺癌患者在靶向治療期間發生院內感染可能與腸道菌群失調相關。雙歧桿菌、乳酸桿菌、產丁酸菌等益生菌定植于宿主腸道，具有生物屏障及生物拮抗作用，并具有營養、免疫增強、延緩集體衰老、抑制腫瘤等功能。而對患者實施抗生素預防會進一步加劇腸道菌群失調，加劇感染，形成惡性循環。而此類患者服用益生菌后會對腸道菌群進行調節，從而有效降低感染的發生率[33]。由此可見，在肺癌靶向治療患者中實施益生菌干預，能夠有效控制內源性感染，改善患者的臨床療效。隨著分子靶向藥物治療肺癌的研究日漸深入，因此誘發的腸道菌群紊亂問題日益突出，肺癌靶向治療的發展必定會影響腸道的正常功能，加劇腸道菌群失調，造成惡性循環。因此，在治療過程中，通過對腸道菌群的調節以獲得間接治療肺癌的目的，這亦與中醫“肺病治腸”的理論不謀而合。

4 “肺與大腸相表里”理論視角下肺癌靶向治療與腸道菌群的相關性

相關研究表明，肺癌能夠引發腸道菌群變化，同時，肺部菌群變化與腸道菌群變化具有統一性[34]。選擇患有肺癌的大鼠與正常的大鼠進行實驗，發現與正常的大鼠相比，患有肺癌的大鼠肺部需氧菌、真菌明顯增加，厭氧菌明顯減少，而腸道的需氧菌、真菌、大腸桿菌增多，厭氧菌、類桿菌、雙歧桿菌明顯減少。同時，更多的研究報道也得出了類似的結論。上述研究均證明，肺癌靶向治療對腸道菌群和腸道功能的影響巨大，是“肺與大腸相表里”的實際體現。根據“肺與大腸相表里”理論，多數的肺與大腸生理功能出現問題，其根源在于肺與大腸的對立統一關系遭到破壞，從而導致肺疾病和腸道疾病的發生[35]。中醫學術思想具有百家爭鳴的特點，各學者對此具有仁者見仁，智者見智的臨證經驗。許多中醫學者通過對“肺與大腸相表里”“辨證論治”等理論的應用，在肺癌靶向藥物相關性腹瀉的治療中取得較顯著的療效。然而，各中醫醫家對此各有見地，龐德湘教授認為分子靶向藥物致腹瀉與一般腹瀉有別，其屬中醫“藥毒”范疇，肺癌靶向藥物之毒最易侵犯上焦與中焦[36]。藥毒之邪直中臟腑，侵犯上焦，直接犯肺，肺氣虛損，宣發肅降失司，則通調水道功能失常，水液不行膀胱而走大腸，大腸轉導失常致水液吸收障礙，精濁不分發為泄瀉。故臨證反復強調患者泄瀉能否止住，辨對所病之臟腑是關鍵。孫建立和劉嘉湘[37]提出肺癌靶向治療后病理機制以熱毒傷陰、余毒未凈為主，治療當以解毒養陰。李鳳珍和崔廷寶[38]認為癌經靶向治療所致腹瀉病理機制屬脾腎陽虛，治療當以溫補脾腎為法。有學者認為靶向藥物為攻伐之物，苦寒傷脾胃，脾虛而痰濕內生，故易致泄瀉，治療當以溫運健脾、利濕止瀉為法[39]。

5 小結與展望

在肺癌靶向治療過程中，在辨證的基礎上依據“肺與大腸相表里”這一臟腑相關理論為肺癌患者提供更加合理的治療方案，調節因肺癌靶向治療所致的腸道菌群紊亂的微環境。同時，調節腸道菌群，也有利于肺癌患者治療效果提升，改善患者生存質量。因此，在肺癌靶向藥物相關性腹瀉的治療過程中，可以借鑒“肺病治腸、腸病治肺、肺腸同治”以提升臨床治療效果。近年來，分子靶向藥物研究不斷取得新成果，有關腸道菌群的研究越來越多，涉及面越來越廣，研究表明腸道菌群的改變在惡性腫瘤中發揮著舉足輕重的作用。然而，目前腸道菌群及靶向治療引發的相關腹瀉的研究開展較少，臨床治療缺乏指導與規范，有待更多基礎研究及臨床試驗的開展及成果，以明確這種腹瀉的發生規律及病理機制，進而指導臨床，為惡性腫瘤靶向藥物相關性腹瀉的預防及治療突破瓶頸，開辟新思維，提供治療新途徑。