晚期宮頸癌靶向藥物應用的研究進展

呂紅梅，鄭佳玉

佳木斯市婦幼保健院婦產科，黑龍江 佳木斯1540020

全球范圍內的調查顯示，宮頸癌在女性人群中發病率居第2位，病死率居第4位[1]，可見宮頸癌對患者的身心健康及生命安全威脅巨大。人類乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是引發宮頸癌及疾病進展的必要條件，HPV感染、疫苗與篩查力度對發達國家與發展中國家的宮頸癌發病率有一定的影響[2]。早期宮頸癌患者主要通過手術治療，晚期或局部復發患者主要采取放化療。目前，晚期宮頸癌主要通過以鉑類為基礎的藥物化療，然而預后并不十分理想，二線化療藥物的效果不佳[3]；不同患者即使腫瘤分期和病理分期情況相當，其接受放療的效果也可能存在明顯差異，且部分患者有放療抵抗現象，易發生腫瘤轉移或復發[4]。基于現階段晚期宮頸癌治療效果的局限，尋找更有效的療法成為當務之急。在基因組學及分子生物學研究不斷深入的背景下，分子靶向治療逐漸發展為惡性腫瘤治療中前景廣闊的新療法。靶向治療是從分子水平將腫瘤的惡性生物學行為阻斷的全新治療思路，是具體針對腫瘤發生與發展中的基因產物、核苷酸片段或特異性蛋白質研制的生物藥物。本文對晚期宮頸癌靶向藥物的應用情況進行了綜述，以期為晚期宮頸癌的治療提供新思路。

1 血管內皮生長因子抑制藥

1.1 血管內皮生長因子抑制藥在惡性腫瘤發生及發展中的作用

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制藥對機體中血管新生有刺激作用。VEGF家族成員較多，如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盤生長因子，其過表達與宮頸癌不良特征間有一定聯系[5]。有研究提出，VEGF的高水平表達所致血管新生是宮頸癌發病、進展的一個重要因素[6]。目前VEGF已成為對早晚期宮頸癌患者無進展生存時間、總生存時間研究的必要考慮因素之一，且抑制VEGF可有效阻斷腫瘤新血管形成的過程，抑制腫瘤生長，因此應用VEGF抑制藥是宮頸癌靶向治療的重要策略。

1.2 VEGF抑制藥

1.2.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是宮頸癌治療中應用最廣泛的抗血管生成藥物，同時也是美國食品藥品監督管理局批準的第一批經血管生成抑制途徑來發揮抗癌效果的藥物，其屬于人源化VEGF-A單克隆抗體。對于晚期宮頸癌，貝伐珠單抗的作用機制為：①阻斷腫瘤血管形成過程，降低腫瘤血液供應，促使腫瘤細胞生長受到抑制，進而發揮抑制腫瘤進展的作用；②逐漸降低腫瘤細胞血管壁的通透性，使得更多化療藥物可進入到腫瘤細胞中，促使腫瘤組織中化療藥物濃度增高，提高化療藥物的抗腫瘤效果；③抑制淋巴管內皮細胞遷移、增殖和存活，進而阻斷腫瘤遠處轉移的過程。Monk等[7]對晚期宮頸癌患者（此前已接受一種化療方案或放療）以貝伐珠單抗單藥治療，發現11%的患者達到部分緩解，23%的患者在6個月內疾病無進展，且藥物耐受性良好。Zighelboim等[8]對晚期宮頸癌患者以貝伐珠單抗聯合細胞毒性化療藥物治療，結果發現反應率為53%，39%的患者病情保持穩定狀態，不過這一方案的不良反應較大，大部分患者出現血液學不良反應。

1.2.2 西地尼布 西地尼布屬于泛血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥，其作用靶點為血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），如 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。西地尼布通過抑制VEGFR，對淋巴管與血管發揮作用，有抑制血管生成的作用，可阻止腫瘤生長與擴散。目前西地尼布多與常規化療藥物聯合用于晚期宮頸癌治療中。與其他生物制劑類似的是，西地尼布也可造成一定的不良反應，從總體來看，這一藥物的生物活性及患者耐受性良好。歐洲臨床腫瘤協會年會（2014年）[9]通過開展西地尼布相關研究，發現西地尼布治療后患者的中位無瘤生存時間明顯延長，且不良反應尚可耐受。不過目前該藥物的臨床應用并不多，相關研究較為少見。

1.2.3 舒尼替尼 舒尼替尼是酪氨酸激酶抑制藥中的一種，其作用靶點較多，可將諸多信號通路阻斷，抑制血管生成、細胞增殖。舒尼替尼作用靶點主要為 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、干細胞因子受體、血小板源性生長因子受體等，這些蛋白對宮頸癌等惡性腫瘤的發生、發展均有一定作用。Mackay等[10]對Ⅱ期宮頸癌患者行舒尼替尼單藥治療，患者均未達臨床緩解，84%的患者病情穩定。在有放療史的5例患者中，4例出現瘺并發癥，其余1例在治療結束后4個月內出現瘺，可見舒尼替尼對晚期宮頸癌的療效有限，并無明顯活性。

1.2.4 帕唑帕尼 帕唑帕尼屬于小分子酪氨酸激酶抑制藥，其作用靶點包括 c-KIT、PDGFR-α/β、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等，現已成為腎細胞癌常用治療藥物。Monk和Pandite[11]在研究中，對230例晚期宮頸癌患者分別給予拉帕替尼單藥、帕唑帕尼單藥與二者聯合用藥治療，結果發現帕唑帕尼單藥組較拉帕替尼單藥組的無進展生存期明顯延長，不良反應較輕，可見帕唑帕尼的療效體現在不良反應輕、無進展生存期延長等方面。

2 表皮生長因子受體拮抗藥

表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）具有酪氨酸激酶活性，其結合表皮生長因子后，可將細胞核中相關基因啟動，促進細胞分裂與增殖。EGFR共包含4種相關蛋白，分別是人表皮生長因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor 2，HER2）、HER3、HER4、EGFR，大部分腫瘤中均有EGFR的過表達，宮頸癌患者也不例外。有研究發現，EGFR在宮頸鱗癌癌前病變中有所表達[12]。目前，在宮頸癌治療中，EGFR拮抗藥的應用仍在接受臨床評價，而已經在臨床實踐中應用的藥物主要有兩種，其一是小分子酪氨酸激酶抑制藥，其二是抗EGFR單克隆抗體。

2.1 小分子酪氨酸激酶抑制藥

2.1.1 拉帕替尼 拉帕替尼這一酪氨酸激酶抑制藥可對HER2、EGFR同時發揮抑制作用，其是通過對細胞中HER2、EGFR的ATP位點加以抑制，阻斷腫瘤細胞的激活與磷酸化過程，進而將HER2、EGFR受體作用途徑阻斷，抑制腫瘤細胞的生長與增殖。

2.1.2 吉非替尼 吉非替尼是人們發現的首個具有腫瘤活性的EGFR酪氨酸激酶選擇性抑制藥，可抑制EGFR酪氨酸激酶活性，促進腫瘤細胞盡早凋亡[13]，同時阻斷腫瘤血管生成過程，進而阻止腫瘤細胞轉移或生長。

2.1.3 厄洛替尼 厄洛替尼是一種選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制藥，在對惡性腫瘤治療中，單獨應用厄洛替尼，或將厄洛替尼與化療藥物共同應用，均可發揮良好的抗腫瘤效果，且這一藥物對諸多惡性腫瘤放療過程有增敏效果。Miyamoto等[14]在對ⅢA期肺腺癌患者治療時，采用化療、放療及厄洛替尼治療，患者治療后7年10個月，仍未見復發。關于厄洛替尼的作用機制，可能是該藥物可對E6/E7病毒基因、HPV-16基因組發揮介導作用，對宮頸癌細胞的增殖加以抑制，同時促進相應腫瘤細胞不斷凋亡。

2.2 抗EGFR單克隆抗體

抗EGFR單克隆抗體以西妥昔單抗為代表，該藥物對于EGFR的親和性較高，在與之特異性結合后，可抑制EGFR與酪氨酸激酶結合過程，阻斷腫瘤細胞中的信號轉導，促使VEGF、基質金屬蛋白酶形成減少，使腫瘤細胞逐漸凋亡，并抑制腫瘤細胞生長與轉移。李璐[15]對體外宮頸癌細胞實施放射療法，分別聯合吉非替尼、西妥昔單抗處理，結果發現，在將放療與西妥昔單抗聯合應用時，放療敏感性增強，細胞增殖水平下降，可見西妥昔單抗對宮頸癌有一定治療作用。

3 雷帕霉素蛋白抑制劑

在哺乳動物體內，雷帕霉素蛋白是一種磷脂酰肌醇（PI3K）/AKT信號通路，可對細胞生長與增殖、腫瘤細胞內蛋白質的轉錄與合成加以控制。體外研究顯示，雷帕霉素蛋白抑制劑對宮頸癌細胞凋亡有誘導作用[16]。西羅莫司是目前臨床中應用的雷帕霉素蛋白抑制劑，其可單獨用于晚期宮頸癌治療中，且具有適度活性。

4 血小板衍生生長因子受體拮抗藥

血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）屬于血小板衍生生長因子家族中表面酪氨酸激酶受體，可經特異性酪氨酸殘基的去磷酸化功能，促使生長信號啟動，并將這一信號放大，使得腫瘤細胞有絲分裂，加速腫瘤細胞生長與增殖。PDGFR拮抗藥可阻斷酪氨酸激酶磷酸化的過程，抑制下游信號轉導，進而促使PDGFR信號轉導受到抑制。伊馬替尼為選擇性PDGFR拮抗藥，研究證實這一藥物對于慢性粒細胞白血病有顯著療效[17]。國外有研究對16例宮頸癌原代細胞以8種藥物檢測敏感性，結果發現在可評價標本中，66.6%的標本對于伊馬替尼具有敏感性，處于8種藥物中的最高水平[18]。

5 組蛋白去乙酰化酶抑制藥

組蛋白去乙酰化酶可調節轉錄因子或組蛋白的乙酰化狀態，將基因激活，對基因表達造成影響。Kortenhorst等[19]通過研究發現，組蛋白去乙酰化酶抑制藥可阻斷細胞增殖過程，逆轉變異細胞的表型，促使腫瘤細胞逐漸凋亡。目前臨床應用的組蛋白去乙酰化酶抑制藥主要是伏立諾他、丙戊酸、丙戊酸鎂。這3種藥物可對腫瘤細胞的生長發揮抑制作用，促使腫瘤細胞凋亡。將丙戊酸和其他化療藥物聯合應用，可對宮頸癌發揮良好活性。

6 小結

晚期宮頸癌預后情況不佳，單純放化療的緩解率有待進一步提高。靶向藥物治療是近年來惡性腫瘤治療的研究熱點，諸多靶向治療藥物不僅本身對惡性腫瘤的增殖與生長發揮抑制作用，同時還具有放療增敏作用，將之與放化療聯合應用，能進一步提高治療效果。目前靶向藥物種類逐漸增多，其研制速度也在不斷加快，而關于其臨床應用的效果與安全性還有待進一步的臨床研究。總而言之，分子靶向藥物的出現將為晚期宮頸癌患者提供新的治療思路，從而提高患者生存率，改善患者生存質量，應用前景十分廣闊。