雄激素對子宮內(nèi)膜癌抑制作用的研究進(jìn)展

吳迪，楊成喜

連云港市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 連云港 222000

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達(dá)國家最常見的婦科腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)2013—2016年美國子宮內(nèi)膜癌的新發(fā)病例由49 560例增加至60 050例，死亡病例由8190例增加至10 470例[1-2]。在中國，由于經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，人們的生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大的改變，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐漸增加且發(fā)病呈年輕化趨勢。因此，尋找新的治療方法和靶點(diǎn)至關(guān)重要。

雄激素在人體內(nèi)分布廣泛，不僅可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝和減少尿素排出，還有利于身體的生長，可加速軟骨骨骺融合，刺激骨骼成熟[3]。在女性體內(nèi)，雄激素主要由卵巢和腎上腺產(chǎn)生，主要包括睪酮、硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfat，DHEAS）、脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和雄烯二酮等[4]。有研究表明，在子宮內(nèi)膜癌組織和細(xì)胞中有雄激素受體（androgen receptor，AR）表達(dá)，雄激素可能具有抗子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖的作用[5]。除雄激素在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に剡M(jìn)而刺激子宮內(nèi)膜增生外，雄激素還可與AR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。近年來，普遍認(rèn)為雌激素水平升高增加了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，雄激素的研究也大多集中在芳香化酶影響下雄激素與雌激素之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系，鮮有關(guān)注雄激素是否可能成為子宮內(nèi)膜癌的獨(dú)立影響因素。而雄激素在AR介導(dǎo)下對子宮內(nèi)膜癌的抑制作用逐漸引起研究人員的注意，在此基礎(chǔ)上雄激素治療可能成為抑制子宮內(nèi)膜癌的輔助治療手段。本文旨在總結(jié)雄激素抑制子宮內(nèi)膜癌作用的研究進(jìn)展，為子宮內(nèi)膜癌的治療提供新的思路。

1 成年女性的雄激素來源與代謝途徑

女性雄激素主要來源于卵巢和腎上腺，受促性腺激素和促腎上腺皮質(zhì)激素控制[6]，與月經(jīng)周期及妊娠狀態(tài)有關(guān)，其中DHEA和睪酮分別被認(rèn)為是腎上腺和卵巢分泌雄激素的指標(biāo)。卵巢組織中散在的多邊形細(xì)胞有分泌雄激素的潛能，經(jīng)血液循環(huán)攝取膽固醇合成類固醇，在線粒體膜上類固醇急性調(diào)節(jié)蛋白的作用下進(jìn)入線粒體內(nèi)，由細(xì)胞色素P450側(cè)鏈裂解酶CYP11A1催化裂解為DHEA和孕酮，合成雄烯二酮和睪酮，在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆痛贫?，由此形成了女性體內(nèi)的孕激素、雄激素、雌激素之間的轉(zhuǎn)變[7]。

肝臟是體內(nèi)雄激素的主要代謝場所，睪酮和雙氫睪酮等含有3-羥基或17-羥基物質(zhì)，在葡萄糖醛酸酶的不可逆作用下催化生成聚合物，使雄激素以葡萄糖醛酸化合物或磺酸鹽類物質(zhì)形式經(jīng)尿液和膽汁排出體外。除此之外，睪酮可在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫碱惔萍に?，與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合，刺激女性生殖系統(tǒng)的生長、發(fā)育。

2 雄激素作用于子宮內(nèi)膜細(xì)胞的機(jī)制

2.1 雄激素在芳香化酶作用下的轉(zhuǎn)變

有研究認(rèn)為，絕經(jīng)后女性局部雌激素水平升高與相應(yīng)雄激素水平降低有關(guān)。雄激素可在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化為雌激素，進(jìn)而增加相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。芳香化酶由CYP19A1基因編碼，在人的生殖腺、骨、腦、皮膚等器官及脂肪組織中存在芳香化酶啟動子，可調(diào)節(jié)芳香化酶的表達(dá)[8]，且芳香化酶是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的最后一步關(guān)鍵酶[9]。卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）激活顆粒細(xì)胞內(nèi)的芳香化酶，卵泡膜分泌的睪酮進(jìn)入顆粒細(xì)胞，在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化為雌二醇[10-11]。目前普遍認(rèn)為雌激素在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，基于上述轉(zhuǎn)化過程，雄激素成為影響絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的重要標(biāo)志。這與多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的高雄激素血癥及伴隨的子宮內(nèi)膜異常增生一致，PCOS是子宮內(nèi)膜癌的高危因素[12]。有臨床研究通過比較子宮內(nèi)膜癌患者與正常子宮內(nèi)膜患者（全子宮+雙附件切除術(shù)患者）的血清睪酮水平，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者的睪酮水平高于正常組[13]，提示睪酮在子宮內(nèi)膜癌組織中可影響分化及浸潤。在患者未使用芳香化酶抑制藥的情況下，這種現(xiàn)象或許與性激素的轉(zhuǎn)化有關(guān)。睪酮水平的升高增加了雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激作用，與其臨床特征有一定的關(guān)系。

2.2 AR的作用機(jī)制

一般人類的AR由低保守的氨基酸結(jié)構(gòu)域NTD、高保守的DNA結(jié)構(gòu)域DBD、高保守的羧基端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域LBD和鉸鏈區(qū)4個(gè)部分組成，分別具有不同的作用[14]。AR的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活化作用主要通過NTD和LBD兩個(gè)結(jié)構(gòu)域進(jìn)行，AR與睪酮或雙氫睪酮結(jié)合，可穩(wěn)定LBD中的高度保守且具有疏水性的表面功能區(qū)AF2，進(jìn)而與其共激活因子結(jié)合發(fā)揮作用。此外NTD中的FXXLF序列也與AF2高親，可結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)AR的N/C端的作用，進(jìn)而影響轉(zhuǎn)錄活性并降低配體從AR上解離的速度，調(diào)節(jié)AR的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，因此目前NTD被認(rèn)為是雄激素在AR作用中的關(guān)鍵活化區(qū)域。

雄激素作為一種類固醇激素，游離狀態(tài)下可自由通過細(xì)胞膜進(jìn)入靶細(xì)胞，與核內(nèi)AR特異性結(jié)合，產(chǎn)生構(gòu)象變化，使其與熱休克蛋白分離，在細(xì)胞核內(nèi)形成二聚體，與DNA上的激素反應(yīng)元件結(jié)合，介導(dǎo)SNPrs6152、rs1204038和rs1337082等靶基因轉(zhuǎn)錄的激活[15]，從而發(fā)揮雄激素的生理作用，影響細(xì)胞增殖[16]。細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中也存在AR，與雄激素結(jié)合后，在協(xié)同因子的作用下通過PⅠ3K/MAPK通路引起一系列級聯(lián)反應(yīng)[17]，在正常組織中有促細(xì)胞增殖和抑制凋亡等作用。但近年有研究表明，AR在ER陽性表達(dá)的乳腺癌患者的治療中具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，活化的AR可抑制T47D腫瘤細(xì)胞ER表達(dá)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞AR過表達(dá)后，ER的活性明顯下降，腫瘤細(xì)胞的增殖也受到抑制[18]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AR在原發(fā)性乳腺癌中的陽性表達(dá)率為70%～90%，且AR陽性表達(dá)患者的生存時(shí)間長于陰性表達(dá)患者[19]。目前普遍認(rèn)為雄激素和AR在前列腺癌的發(fā)生過程中有重要的作用。近年來，國外研究認(rèn)為，雄激素直接作用于子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞時(shí)，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡及減弱腫瘤細(xì)胞遷移，這可能是其與AR結(jié)合作用于腫瘤細(xì)胞的結(jié)果[20-21]。有關(guān)AR在子宮內(nèi)膜癌中作用的研究較少，目前已有研究顯示AR可以作為其他腫瘤（前列腺癌、乳腺癌）的治療靶點(diǎn)[20-21]。雄激素與AR結(jié)合后通過增加CD133的表達(dá)影響子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞對順鉑類化療藥物的耐藥性[22]，減少順鉑的不良反應(yīng)。因此，雄激素與AR結(jié)合可能對子宮內(nèi)膜癌患者的治療具有積極的作用。

3 雄激素對子宮內(nèi)膜癌的抑制作用

通過對照研究評估絕經(jīng)前女性雄激素水平與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系，檢測血清和血漿中睪酮、雙氫睪酮、DHEA、DHEAS等雄激素水平，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨睪酮水平的升高而增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與雙氫睪酮、DHEA、DHEAS水平無關(guān)[23]。絕經(jīng)后女性雌激素分泌明顯減少，由絕經(jīng)引起的雌激素水平降低并未引起子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率發(fā)生明顯變化。在芳香化酶的作用下，雄激素成為刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞生長的主要來源之一。60～70歲為子宮內(nèi)膜癌的高發(fā)年齡，65～80歲女性雄激素水平隨年齡增加而下降[24]，在此之前并未出現(xiàn)雄激素水平降低，雄激素水平的降低與女性子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率的升高幾乎同時(shí)出現(xiàn)[25]，這引起了研究人員的注意。在以雄激素為底物的芳香化酶作用的基礎(chǔ)上，雄激素水平的降低直接引起絕經(jīng)期女性由雄激素轉(zhuǎn)化而來的雌激素水平相應(yīng)降低。有研究表明，雌激素水平高可刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞，對子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率的升高有影響作用，因此雌激素與雄激素水平同時(shí)降低，將在一定程度上減弱雌激素對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的刺激[26]。然而雌激素水平降低并未降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，當(dāng)雄激素水平下降，雄激素對子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖的抑制作用減弱，導(dǎo)致絕經(jīng)后女性于60～70歲出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高峰期，這與近年來研究發(fā)現(xiàn)雄激素可抑制腫瘤細(xì)胞增殖及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的結(jié)果一致[27]，或許預(yù)示在這個(gè)過程中雄激素水平降低對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有一定的意義。這個(gè)現(xiàn)象是否可以解釋一定濃度的雄激素與AR結(jié)合在子宮內(nèi)膜癌中有較好的生物學(xué)行為，還有待探索。

有研究證明，雄激素通過與AR結(jié)合，可在對抗雌激素的促子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖活化能力中起到作用。作為核受體家族，AR與雄激素結(jié)合后形成激素受體復(fù)合物，作用于靶基因的雄激素應(yīng)答元件（androgen response element，ARE），調(diào)節(jié)下游因子轉(zhuǎn)錄，影響相關(guān)蛋白表達(dá)[28]。雙氫睪酮激活后AR可通過孤兒核受體DAX-1下調(diào)細(xì)胞周期依賴性激酶cycling D1的轉(zhuǎn)錄，使MCF-7乳腺癌細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期受阻，細(xì)胞增殖減慢，凋亡增加[27]。子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)雄激素表達(dá)與國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Ⅰnternational Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)ⅠGO）分期、肌層浸潤深度有關(guān)，隨著FⅠGO分期的升高和子宮肌層浸潤深度的增加而降低，但與腫瘤的分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹腔積液或腹腔沖洗液中有無腫瘤細(xì)胞存在無關(guān)[29]。在此基礎(chǔ)上，雄激素與AR結(jié)合后對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的分化和浸潤有決定性作用[30]。

綜上所述，在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展過程中，雄激素的作用途徑可分為2種：①通過AR介導(dǎo)的信號通路抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖；②利用芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素，持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長與增殖。目前關(guān)于利用芳香化酶抑制藥阻斷雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的方法和研究雄激素是否為子宮內(nèi)膜癌的獨(dú)立影響因素，尚不清楚。子宮內(nèi)膜癌組織中適當(dāng)濃度的雄激素是否對子宮內(nèi)膜癌治療有積極的作用，還需要進(jìn)一步的研究與探索。

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