肺神經內分泌腫瘤的診療進展

李雪，李峻嶺

國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院肺癌內科，北京1000210

肺神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是起源于肺的神經內分泌細胞的一類上皮性腫瘤，約占原發性肺腫瘤的25%，可分為4種亞型：典型類癌（typical carcinoid，TC）（2%）、非典型類癌（atypical carcinoid，AC）（＜1%）、大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）（3%）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）（20%）[1]，也可將肺NET分為肺類癌（lung carci‐noid，LC）和高級別神經內分泌腫瘤（包括LCNEC和SCLC）。由于肺NET生物學行為特殊，發病率較低，臨床數據多來自小樣本或回顧性研究，故目前對其診療管理尚缺乏統一規范，尤其是LCNEC，惡性程度較高，預后較差。本文結合國內外的相關研究進展，對肺NET的臨床診斷及治療的新觀點作一綜述。

1 診斷標準

1.1 病理分類

2015年世界衛生組織（WHO）指南基于肺NET的組織病理學特征更新了相關診斷標準，包括細胞大小、細胞形態、分裂指數、組織的生長模式、壞死[1‐2]，其中有絲分裂率和壞死是兩個鑒別關鍵點[1]。指南還提出，使用Ki‐67增殖指數區分高級別肺NET（＞40%）和類癌（＜20%）[1,3]，尤其在粉碎的活檢標本和小標本中，有助于鑒別類癌和SCLC[4]。雖然 Ki‐67多用于指導胃腸胰NET 的治療，但 Ki‐67并不在肺NET的診斷、分級和預后中起重要作用，目前主要用于區分高級別肺NET和TC/AC[5‐6]。WHO推薦免疫組織化學標志物協助診斷肺NET，包括嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CGA）、突觸小泡蛋白（synaptophysin，SYN）、神經細胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，NCAM‐1/CD56），其中SYN的敏感度高于CGA和CD56，而CGA一般與腫瘤負荷相關，可用于監測腫瘤復發或治療效果。一般情況下，TC中彌漫性表達神經內分泌標志物，少數AC中僅部分表達，然而這些腫瘤標志物的表達無助于區分肺NET的亞型。

LCNEC組織學特點復雜，典型的細胞形態學特點為組織化嵌套、柵欄、花環或小梁，神經內分泌分化的大細胞癌，低核質比，豐富的核仁和大量壞死，通常具有較高的 Ki‐67增殖指數和 Bcl‐2表達水平[7‐8]，術前活檢不足以獲得準確診斷，通常由術后標本確診，結合免疫組化證實[9‐10]。

此外，TC和AC通常發生在非吸煙患者中[11]，高級別肺NET患者多有吸煙史?；旌狭鲋话l生在高級別肺NET中，彌漫性特發性肺神經內分泌細胞增生是只與LC相關的癌前病變。約5%的TC和AC與多發性內分泌腺瘤1型相關[12]。

1.2 早期診斷

肺NET的早期診斷和分期原則與常見類型的肺癌相同，疑診患者的影像學檢查首選胸部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）[13‐14]。鑒于大多數TC或AC患者（80%～90%）表達生長抑素受體（somatostatin type receptor，SSTR），正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET）/CT和單光子發射斷層掃描/生長抑素受體顯像（奧曲肽成像和68Ga‐DOTATATE/TOC）已被用作TC和AC的診斷工具，而68Ga‐DOTATATE/TOC對SSTR更有親和力，敏感度和特異度更高[5]。脫氧葡萄糖正電子發射斷層攝影（fluoro‐deoxy‐glucose posi‐tron‐emission tomography，FDG PET）也可用于AC的放射標記，尤其是具有較高Ki‐67增殖指數（10%～20%）的AC，但它在LCNEC和SCLC中的應用價值最大[13,16]。

2 治療

2.1 LC的治療管理

2.1.1 局限期LC手術切除是可切除LC患者的首選治療，由于腫瘤生長較慢，N2淋巴結轉移并不是手術的絕對禁忌證，應考慮多學科治療管理[13]。

腔內TC除了手術也可選擇支氣管鏡下切除[13,17‐18]，Brokx等[18]對112例內鏡下切除的支氣管類癌患者進行了長期隨訪，其中42%（42例TC和5例AC）的患者為治愈性切除，無需后續治療，而12%鏡下治療后局部復發的患者后續手術切除范圍和長期生存結局并未受到影響。Dalar等[19]的研究也支持初始支氣管鏡下治療對手術結局無影響。

由于惡性程度低，TC和AC患者的術后復發率分別為 3%～5%和 20%～25%[20‐21]。目前，對于這種類型腫瘤的監測頻率尚有爭議。根據歐洲神經內分泌腫瘤學會（European Neuroendocrine Tumor So‐ciety，ENETS）專家共識，TC患者前2年可在第3個月和第6個月，然后每12個月進行胸部CT檢查和CGA測定，2年后每年監測CGA和胸片，每3年進行胸部CT檢查，并建議術后1年進行奧曲肽掃描成像。淋巴結陽性的TC患者后續隨訪頻率應相應增加。對于AC患者，應在術后3個月，然后5年內每6個月進行胸部CT檢查和CGA測定，之后每年監測胸部CT。對于高Ki‐67增殖指數的AC患者，FDG‐PET較奧曲肽掃描成像更有價值。若患者有局部進展癥狀，需進行支氣管鏡檢查，建議TC患者每5～10年檢查1次，AC患者每1～3年檢查1次[13,22‐23]。

2.1.2 進展期或轉移性LC進展期或轉移性LC患者目前仍缺乏統一管理。腹外腫瘤轉移、不能手術的淋巴結轉移以及腹膜轉移癌患者，不具備手術指證，而肝轉移灶的手術切除和局部治療，一般選擇性應用于出現激素分泌癥狀且腫瘤負荷的90%可被切除的TC和低級別AC患者，其他晚期患者只能進行系統性全身治療[13,22‐24]。

盡管缺乏大宗前瞻性隨機對照臨床試驗數據支持，美國國家綜合癌癥網絡（National Compre‐hensive Cancer Network，NCCN）指南仍推薦奧曲肽/蘭瑞肽選擇性應用于類癌綜合征或奧曲肽掃描陽性的NET及SCLC患者。對于表現出激素相關癥狀的肺類癌患者，生長抑素類似物（somatostatin analogues，SSAS）也被ENETS推薦作為一線治療選擇，尤其是針對低增殖指數（Ki‐67＜10%）、SSTR陽性、緩慢進展的腫瘤細胞，5%～10%的患者部分緩解（partial response，PR），30%～50%的患者疾病穩定（stable disease，SD），40%～60%的患者癥狀改善[23]，而SSAS在非功能性腫瘤中的應用尚有爭議[13,25]。

肽受體放射治療（peptide receptor radiothera‐py，PRRT）可選擇性應用于高水平表達SSTR的低級別肺NET患者，而高級別肺NET患者一般低水平表達SSRT，對PRRT反應欠佳[26]。但PRRT迄今主要涉及胃腸道腫瘤的治療，尚無應用于TC和AC的Ⅲ期臨床數據。

LC通常增殖活性較低，常表現出化療耐藥，但細胞毒性藥物仍然是具有高增殖活性和低表達SSTR的進展期LC患者的治療選擇[13,22‐23]，目前無標準的化療方案。NCCN相關NET指南表明，對于進展期或轉移性LC，僅當無其他治療選擇時，才考慮細胞毒性化療（沒有首選方案）。此外，EN‐ETS指南也表明，全身化療一般僅限于其他治療失敗的AC患者，且必須具備一定的條件（Ki‐67＞15%，病情進展迅速，SSTR表達陰性）[27]。

回顧性分析和多項Ⅱ期臨床研究表明，聯合化療能提高進展期或轉移性LC患者的治療效果，最常用替莫唑胺或鉑類藥物聯合化療[13,22‐23]。Bajetta等[28]的一項研究納入27例低至高級別NET（包括5例LC）患者，采用卡培他濱聯合奧沙利鉑化療后，27.5%的患者為PR，35.0%的患者為SD，中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為 18個月。Ekeblad等[29]的一項回顧性分析納入36例轉移性或晚期NET（包括10例TC和3例AC）患者，口服替莫唑胺（100～200 mg/m2，每天1次，連續5 d，28 d為一個周期），隨訪2～17個月后，31%的患者為SD，31%的患者為PR。研究表明，O6‐甲基鳥嘌呤‐DNA甲基轉移酶（O6‐methylguanine‐DNA‐meth‐yltransferase，MGMT）可預測腫瘤對替莫唑胺的治療反應[30]。MGMT可促進烷化劑如替莫唑胺引起的DNA損傷修復，高水平的胞內酶可降低化療藥物的療效，而MGMT基因甲基化可降低胞內酶水平。Kulke等[30]的回顧性分析納入97例晚期NET患者，與LC患者相比，胰腺NET患者的MGMT基因甲基化水平較高，對替莫唑胺的反應較好（34%vs 2%）。由于缺乏前瞻性隨機試驗，化療方案的選擇應綜合考慮患者和腫瘤的特點（組織學、生長速率、機體狀態、合并癥，需要迅速減少腫瘤負荷進行癥狀控制，以及腫瘤MGMT和SSTR狀態）。

目前，肺NET的靶向治療尚缺乏成熟的臨床研究數據。臨床前研究顯示，LC通常表現出哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamy‐cin，MTOR）信號通路的過度活動[23]，依維莫司為MTOR信號通路抑制劑。一項Ⅲ期RADⅠANT‐4試驗中，與安慰劑相比，依維莫司可明顯延長肺NET患者的PFS，降低疾病進展或死亡風險（HR：0.48，95%CⅠ：0.35～0.67，P=0.00001），且大多數不良反應為1級或2級[31]。故ENETS指南推薦依維莫司作為轉移性/進展期肺NET的一線治療，美國食品藥品監督管理局也批準依維莫司應用于不能手術切除、局部進展的無功能性肺NET患者。

2.2 LCNEC的治療管理

2.2.1 局限期LCNECⅠ～Ⅲ期具有潛在切除可能性的LCNEC患者均可進行手術切除，但徹底切除的局限期LCNEC患者預后很差，即使是Ⅰ期患者，5年生存率僅為27%～67%[32‐34]，故系統性化療在LCNEC的治療中起主要作用[35]。

日本的一項前瞻性研究比較了32例單純手術與15例術后行2個周期順鉑、依托泊苷輔助化療的LCNEC患者的生存數據，結果顯示，輔助化療組患者術后2年和5年生存率均為88%，而單純手術組患者術后2年和5年生存率分別為65%和47%[36]。隨后擴展的72例LCNEC患者的回顧性分析證實了輔助化療的有效性，輔助化療組患者的5年無病生存率（disease free survival，DFS）為58.9%，單純手術組為33.0%（P=0.0444）[37]。

Kenmotsu等[38]的研究中，23例LCNEC和17例SCLC完全切除術后的Ⅰ～ⅢA期患者接受了伊立替康（60 mg/mg，d1，8，15）聯合順鉑（60 mg/mg，d1）化療，LCNEC組患者的3年生存率和無復發生存率分別為86%和74%，SCLC組分別為74%和76%；安全性方面，48%的患者出現了3級或4級中性粒細胞減少，但只有13%的患者出現發熱性中性粒細胞減少，2例（5%）患者出現3級腹瀉，4例（10%）患者出現3級惡心。因此，對于高級別神經內分泌癌患者，伊立替康聯合順鉑作為術后輔助化療方案是積極、可行的。

Tanaka等[39]的一項研究納入63例LCNEC患者，評估了3種神經內分泌標志物（CGA、CD56和SYN）的意義，3種標志物均陽性者歸類為三聯陽性組，1種或2種標志物陰性者歸類為非三聯陽性組。多變量分析結果顯示，圍手術期化療組患者較單獨手術組患者的生存率更高（P=0.042），其中，在非三聯陽性組中，接受化療的患者的5年生存率明顯高于接受單純手術的患者（P=0.0081），相反三聯陽性組未發現明顯差異。

預防性顱腦照射放療（prophylactic cranial irra‐diation，PCⅠ）在局限或局部進展期LCNEC患者中的作用并不清楚。Rieber等[40]回顧性分析了70例接受綜合治療的LCNEC患者的臨床資料，2年隨訪過程中17例患者發生了腦轉移。Ⅰyoda等[37]的研究顯示，LCNEC患者的腦轉移發生率約為19%。鑒于LCNEC腦轉移發生率低，且研究報告示病理分期與腦轉移瘤的發展具有很強的相關性，因此PCⅠ在LCNEC患者中的應用應仔細斟酌，尤其是對于病理分期較低的患者。

2.2.2 進展期/轉移性LCNEC目前，進展期/轉移性LCNEC患者的標準化療方案尚有爭議。Sun等[41]的回顧性研究評估了45例晚期LCNEC應用SCLC方案或NSCLC方案的療效，結果發現，SCLC組（n=11）和NSCLC組（n=34）患者一線化療后的緩解率（response rate，RR）分別為 73%和 50%（P=0.19），中位PFS分別為6.1個月和4.9個月（P=0.41），中位總生存期（overall survival，OS）分別為16.5個月和9.2個月（P=0.10），對于二線化療，SCLC的常用藥（紫杉烷類、伊立替康或鉑治療）的療效也明顯優于NSCLC的常用藥（培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼）。

Le Treut等[42]的一項多中心、前瞻性Ⅱ期臨床試驗中，42例進展期（Ⅲ/Ⅳ期）LCNEC患者應用順鉑聯合依托泊苷化療后預后仍然很差，中位PFS和中位OS分別為5.2個月和7.7個月，類似于晚期SCLC。

Niho等[43]研究認為，進展期LCNEC患者采用伊立替康聯合順鉑化療有效，但RR和OS較SCLC患者差。該研究納入44例患者，重新審閱病理結果后確診30例為LCNEC，10例為SCLC，1例為NSCLC。伊立替康聯合順鉑化療后，LCNEC組和SCLC組患者的RR分別為40%和80%（P=0.0823），中位OS分別為12.6個月和17.3個月（P=0.047）。

關于靶向治療，一些LCNEC患者出現表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EG‐FR）突變，并且表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor‐tyrosine kinase，EGFR‐TKⅠ）治療有效，然而這些突變極罕見于“純”LCNEC，而更多發生在混合形式中（尤其混合成 分 為 腺 癌 ）[44‐45]。 此 外 ，Yokouchi等[46]的 一 項LCNEC虹膜轉移的報道中，顯示了貝伐珠單抗的有效性?？筩‐kit、抗血管內皮生長因子、抗HER2藥物有可能成為LCNEC的新的治療選擇[47]。

3 小結

NET因其生物學行為特殊，發病率較低，首先需要有經驗的病理科醫師明確診斷。手術是局限期病變的首選治療方式，進展期或轉移性病變需要系統性全身治療，必要時進行放療以提高局部控制率，但目前尚無標準的全身治療推薦，有待于前瞻性隨機對照臨床研究證據進一步支持。目前，關于靶向治療的研究尚不深入，依維莫司成為首個獲批應用于不能手術切除、局部進展的無功能性肺類癌的靶向藥物，而LCNEC暫無明確的靶點及相應的藥物報道。

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