色素障礙性皮膚病與黑素瘤相關性的研究進展

許海霞，柴 莉 綜述,康曉靜 審校

色素障礙性皮膚病主要由黑素細胞功能障礙、數目異常或噬黑素細胞沉積所致。黑素瘤是源于皮膚黑素細胞的惡性腫瘤，以高致死率及高轉移率為特征。黑素瘤的發病率逐年上升，在發生轉移后，2年生存率不足15%，5年生存率不足5%[1]。近年研究[2]顯示，伴發白癜風、暈痣和Vogt-小柳-原田(Vogt-Koyanagi-Harada, VKH)綜合征的黑素瘤患者往往可以出現腫瘤消退或長期緩解，而伴發腫瘤樣黑變病的患者多伴隨黑素瘤的轉移。闡明黑素瘤伴發色素障礙性皮膚病的臨床特征與組織病理學特征以及發病機制，有助于黑素瘤患者進一步治療及預后評估。

1 白癜風與黑素瘤

1.1臨床特征與組織病理學特征白癜風是一種常見的后天性局限性或泛發性皮膚色素脫失疾病，由黑素細胞功能障礙、數目異常所致，可繼發于多種免疫相關疾病，如甲狀腺疾病、糖尿病、黑素瘤等[3]。黑素瘤患者伴發白癜風主要表現為腫瘤(原發灶或轉移灶)內的色素減退、腫瘤周圍的黑素缺失或遠隔腫瘤部位發生的白斑。黑素瘤患者發生的白斑是否可稱為白癜風目前仍存在爭議。有學者認為黑素瘤伴發白斑病的患者的年齡較大、男女患病率無差異(而白癜風多發于年輕女性)，因而認為二者存在差異[2]。Lommerts et al[4]通過大量實驗發現二者的組織病理及免疫病理檢查結果是相同的，因而認為黑素瘤并發的白斑就是白癜風。

黑素瘤伴發白癜風多發生于免疫治療或生物治療后，且白癜風的出現多預示著預后較好。De et al[5]研究發現，在應用Ipilimumab治療的黑素瘤患者中，白癜風發病率約2%～11%，高于其在普通人群中的發病率(0.5%～2%)，且伴發白癜風的患者預后明顯高于未伴發白癜風的患者。Teulings et al[6]對139個治療組(包括11個免疫檢查點抑制劑治療組，84個DNA疫苗治療組，28個免疫抗體治療組，16個過繼性免疫治療組)中的5 737例Ⅲ、Ⅳ期黑素瘤患者的預后研究發現，約3.4%的患者伴發白癜風，與未伴發白癜風患者比較，伴發者有較高的無病生存期(HR=0.51,95%CI:0.32～0.82,P<0.005)及總存活期 (HR=0.25,95%CI:0.10～0.61,P<0.003)。

黑素瘤伴發白癜風的組織病理學特點是白斑部位黑素的逐漸消退、黑素細胞的破壞以及以CD8+細胞毒性T細胞(CD8+CTLs)為主的炎性浸潤，間接說明CD8+CTLs介導的自身免疫機制在黑素瘤相關白癜風中發揮重要作用[7]。研究[8]顯示這些CD8+CTLs為黑素細胞特異性CTLs，主要作用于黑素瘤細胞和黑素細胞表面的共同抗原，如Melan-A/MART-1、TRP-1、TRP-2、酪氨酸酶、gp100等。這些CD8+CTLs是不進行淋巴細胞循環的T細胞，其表面高表達CD103、CLA，是T淋巴細胞浸潤及發揮免疫效應的重要介質。CLA 是浸潤皮膚的記憶 T 細胞表面表達的一種獨特的皮膚歸巢受體,其配體為 E-選擇素，由血管內皮細胞產生。目前認為 CLA 與 E-選擇素的相互作用介導了 T 細胞在血管內皮的黏附，是細胞毒性T 細胞浸潤皮膚的關鍵介質[7]。

1.2發病機制機體針對黑素瘤和黑素細胞共同抗原的自身免疫反應(包括體液免疫和細胞免疫)被認為是黑素瘤伴發白癜風的重要機制。近年來，抗黑素細胞表面抗原的自身抗體在黑素瘤患者血清中被發現，這些抗體可識別TRP-1、TRP-2，并且抗體總水平已被證實與黑素瘤伴發的白癜風相關。然而與白癜風患者比較，黑素瘤伴發白癜風患者體內的自身抗體作用很微小，越來越多的證據指出細胞免疫反應起到重要作用[9]。Yee et al[10]在臨床試驗中發現，將Melan-A/MART-1特異性CD8+CTLs輸入黑素瘤患者體內后，患者出現白癜風樣色素脫失斑塊，對白斑部位皮損進行組織活檢發現有大量Melan-A/MART-1特異性CD8+CTLs浸潤，與之前輸入的T細胞相同，并且皮損部位MART-1表達缺失，間接說明抗原特異性CD8+CTLs可破壞黑素細胞。

普通人體內的T細胞對黑素細胞表面抗原具有耐受性，而在黑素瘤患者體內，這免疫耐受則被打破了,這可能是黑素瘤患者白癜風發病率高于普通人群的原因。Byrne et al[9]通過黑素瘤小鼠模型研究發現，打破免疫耐受的方法有三種，一是有足夠的炎癥刺激，如手術創傷產生的非特異性炎癥被認為是誘發白癜風的重要因素；二是改變黑素細胞表面分化抗原，如抗腫瘤免疫治療藥物DNA疫苗可改變gp100、TRP-1及TRP-2，產生異源gp100、強化TRP-1和隨機突變的TRP-2；三是通過消耗小鼠體內的調節性T細胞(Treg)，如CD4抗體藥物治療黑素瘤可消耗小鼠體內Treg 細胞，從而打破T細胞對TRP-2和gp100的耐受。

2 暈痣與黑素瘤

2.1臨床特征與組織病理學特征暈痣又稱為離心性后天性白斑，主要表現為以色素痣為中心的色素脫失環。黑素瘤伴發暈痣者較少見，部分或完全的色素脫失環可以發生在黑素瘤的原發灶和轉移灶周圍的正常皮膚。暈痣是一種自發消退的自身免疫性疾病，暈痣的發生標志著機體存在針對黑素細胞和黑素瘤細胞共同抗原的細胞和體液免疫應答[11]。免疫應答可針對腫瘤細胞產生抗腫瘤作用，而黑素瘤是一種免疫應答被激活后便可自發消退的腫瘤，因此暈痣的出現通常被認為是積極的預后標志[12]。黑素瘤伴發暈痣的組織病理學特征與白癜風相似，為黑素的逐漸消退和消失以及CD8+CTLs為主的炎性浸潤，唯一不同的是在黑素瘤的周圍脫色環存在纖維化。

2.2發病機制黑素瘤伴發暈痣的發病機制尚不明確，可能是CD8+CTLs介導的針對痣中黑素細胞和黑素瘤細胞共同抗原的細胞免疫應答，或者是存在于患者血清中的抗黑素瘤胞質抗原的抗體產生的體液免疫應答。由于暈痣的發病機制及組織病理學特征與白癜風相似，因此有學者認為暈痣是白癜風的特殊類型，但也有學者認為二者存在差異。Ding et al[13]在對白癜風及暈痣周圍黑素細胞線粒體超微結構的研究中發現，正常皮膚和暈痣周圍的黑素細胞含有大量線粒體，這些線粒體結構正常，密集排列，而活動期白癜風皮損周圍的黑素細胞內線粒體結構紊亂，形態不規則，大小不一，因此作者認為不同線粒體形態改變揭示了白癜風和暈痣的不同致病機制。

3 Vogt -小柳-原田綜合征與黑素瘤

3.1臨床特征與組織病理學特征Vogt -小柳-原田綜合征，又稱Vogt-Koyanagi-Harada(VKH)綜合征，是一種罕見的多系統疾病，主要臨床表現為雙側眼色素層炎、白發、白癜風、脫發、聽覺障礙和無菌性腦膜炎等[14]。疾病初期以神經癥狀為主，隨后可出現眼部癥狀及局部或彌漫性斑狀脫發和白癜風，因此VKH綜合征也被認為是發生在其他含黑素細胞器官的白癜風。有研究[5]顯示，VKH綜合征可與糖尿病、甲狀腺功能減退和黑素瘤等疾病伴發。Grosson et al[15]報道過一例轉移性黑素瘤患者在應用Ipilimumab治療一年后出現VKH綜合征，隨后出現皮膚白癜風樣色素減退等癥狀，在伴發VKH綜合征后一年未出現新的轉移灶。以此作者認為，VKH綜合征的出現是黑素瘤積極的預后標志。組織病理學特征為大量CD4+CTLs浸潤。

3.2發病機制VKH綜合征的發病機制尚不明確，多數研究認為與人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)系統密切相關。隨著Epstein-Barr病毒及巨細胞病毒在VKH綜合征患者玻璃體中被發現，病毒感染后觸發易感個體對黑素細胞抗原的自身免疫反應被認為是VKH綜合征的重要發病機制[16]。這種自身免疫機制可分為HLA相關免疫機制和非HLA相關免疫機制[17]。

非HLA相關免疫機制主要是CD4+CTLs針對黑素細胞抗原產生的免疫反應。HLA相關免疫機制是發生在VKH綜合征易感基因(如HLA-DR4/DRw53、HLA-DRB1*0405)高頻出現的基礎上，產生針對黑素細胞抗原的自身免疫反應。有研究[15]顯示，HLA基因變異的VKH綜合征患者體內還存在針對黑素細胞相關抗原的自身免疫反應，如HLA-DRB1*0405陽性VKH綜合征患者體內的T細胞可識別黑素瘤細胞表面抗原酪氨酸酶和gp100，并參與了腫瘤的回歸，這可能是黑素瘤伴發VKH綜合征可獲得長期緩解的重要原因。Otani et al[18]在研究中發現抗KU-MEL-1抗體(KU-MEL-1是高表達于黑素瘤細胞及黑素瘤組織的抗原)與HLA-DRB1*0405陽性VKH綜合征患者顯著相關，并且認為KU-MEL-1特異性CD4+CTLs是黑素瘤伴發VKH綜合征的發病機制之一。

4 腫瘤樣黑變病與黑素瘤

4.1臨床特征與組織病理學特征腫瘤樣黑變病多發生于轉移性黑素瘤患者，主要臨床特征為灰色、藍色或黑色彌漫性或局限性色素沉著于皮膚、內臟，好發于曝光部位，少數患者可伴黑素尿、黑痰。不僅是皮膚來源的轉移性黑素瘤可引起此病，黏膜來源的黑素瘤也可致病。腫瘤樣黑變病多為轉移征兆，患者預后差，學者認為黑素瘤伴發腫瘤樣黑變病的患者應該歸類為高風險的黑素瘤，而不應等到患者發生淋巴結轉移后才給予重視[19]。組織病理學特征為大量噬黑素細胞浸潤于真皮血管周圍及皮下脂肪組織中，伴表皮及真皮淺層血管增生，免疫組化表達CD68，不表達S-100、HMB-45和Melan-A/MART-1[20]。

4.2發病機制腫瘤樣黑變病的發病機制尚不清楚，多數學者認為是由血流轉移到皮膚和內臟的腫瘤細胞產生黑色素，并廣泛彌散、沉積于巨噬細胞中，從而形成局限或彌漫的色素沉著[5]。也有學者認為腫瘤樣黑變病是黑素瘤短暫回歸的表現，將腫瘤樣黑變病歸類到原發“消退性”黑素瘤中[21]。黑色素瘤的回歸是一種復雜的現象，其發生機制主要是基于T細胞介導的抗腫瘤免疫，也有學者認為抗腫瘤免疫治療是黑素瘤回歸的重要誘因，如應用Ipilimumab治療黑素瘤時，部分患者可伴發腫瘤樣黑變病[22]。盡管腫瘤樣黑變病被認為是黑素瘤的回歸，但其潛在病變的性質尚不清楚，而臨床管理、病理分期和治療方案等方面仍有許多問題有待研究。

5 結語

綜上，在黑素瘤發生、發展及轉移過程中均可發生色素障礙性皮膚病。多數學者認為白癜風、暈痣或Vogt -小柳-原田綜合征的出現是機體發生抗腫瘤反應的標志，多提示預后積極；而伴發腫瘤樣黑變病多伴隨黑素瘤的轉移，預后差。目前，除自身免疫外，黑素瘤相關色素障礙性皮膚病是否存在其他發病機制尚不清楚。通過對黑素瘤相關色素障礙性皮膚病的深入研究，為黑素瘤的治療及預后評估提供新思路。