難治性甲狀腺癌的精準靶向治療進展

趙潔，黃美玲，易軍

中國人民解放軍空軍軍醫大學西京醫院甲乳血管外科，西安710032

近年來，甲狀腺癌發病率的上升速度逐步高于其他腫瘤，從1975年到2013年，每年確診的甲狀腺癌病例數量均較前1年增加了兩倍以上[1]。手術輔以術后促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制或放射性碘（radioactive iodine，RAI）治療作為甲狀腺癌的常規治療方案，可以使大部分甲狀腺癌患者的5年生存率提高到97.8%[2]。然而，仍有相當一部分難治性甲狀腺癌，如晚期、復發性、轉移性甲狀腺癌，尤其是放射性核素治療無效的分化型甲狀腺癌（radioactive resistant differentiated thyroid cancer，RR-DTC）以及甲狀腺未分化癌，由于治療手段匱乏，導致患者的生存情況非常不理想[3-4]。在當今精準醫學時代的背景下，分子靶向治療在甲狀腺癌的治療中逐漸被重視并發揮越來越重要的作用。一系列具有廣闊前景的靶向藥物不斷涌現，并且已有多種分子靶向藥物被批準用于難治性甲狀腺癌的一線治療。本文旨在對難治性甲狀腺癌的靶向治療策略，包括藥物靶向治療、核素靶向治療以及基因轉染治療作一綜述，以期為更多醫師提供臨床指導。

1 藥物靶向治療

化療往往用于碘治療失敗的晚期分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）患者，然而傳統化療藥物的療效不夠理想，因此，研發基于甲狀腺癌特征性突變分子的靶向治療成為晚期DTC患者的主導。

1.1 酪氨酸激酶受體拮抗藥

研究表明，酪氨酸激酶受體（tyrosine kinaselinked receptor，TKR）及其下游信號通路是激活甲狀腺癌細胞增殖的關鍵驅動子。因此，TKR拮抗藥（tyrosine kinase-linked receptor inhibitor，TKI）的研發成為晚期甲狀腺癌治療的藥理學基礎。目前，美國食品藥品監督管理局（FDA）獲批用于晚期甲狀腺癌治療的藥物有4種，分別為索拉非尼（Sorafenib）、凡德他尼（Vandetanib）、樂伐替尼（Lenvatinib）及卡博替尼（Cabozantinib）。

1.1.1 索拉非尼 索拉非尼是一種新型多靶向性治療腫瘤的口服藥物，已被美國FDA、歐洲藥品管理局（EMA）、日本批準用于治療進展期RR-DTC[5]。2014年，Shen等[6]薈萃了2003—2008年發表的7項關于索拉非尼治療甲狀腺癌的Ⅱ期臨床研究，結果發現索拉非尼對RR-DTC具有很好的療效，其中有22%的患者達到部分緩解。但同時藥物相關不良反應的高發也對患者的生活及治療造成了困擾，常見的不良反應包括手足綜合征、腹瀉、疲勞、皮疹、體重減輕和高血壓。2014年，Brose等[7]開展了一項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗，共入組417例碘治療失敗的復發或轉移性DTC患者，入組患者隨機接受索拉非尼（400 mg，每天1次，口服）或安慰劑治療。研究發現，與安慰劑相比，索拉非尼可以延長DTC患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）多達5個月，明顯改善了轉移性RRDTC患者的生存情況，索拉非尼也因此被美國FDA批準用于治療放射性碘治療失敗DTC的適應證。2015年，White和Cohen[8]綜述了索拉非尼作為新的治療選擇用于晚期轉移性RR-DTC的治療，但是關于索拉非尼對RR-DTC患者總生存的提高仍需要長期隨訪結果佐證。

除了RR-DTC，索拉非尼也被用于甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）治療的研究。2015年，Benekli等[9]回顧性分析了14例DTC和16例MTC土耳其患者的治療效果，結果發現索拉非尼是治療進展性甲狀腺癌患者的有效藥物。同樣，2016年，de Castroneves等[10]對13例巴西進展期MTC患者給予400 mg索拉非尼每天2次的治療，其中1例患者治療1周后發生嚴重過敏性皮疹退出研究，后續又有3例快速進展患者死亡，其余患者的平均PFS為10個月。

1.1.2 凡德他尼 凡德他尼的中文別名為4（-4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-[（1-甲基哌啶-4-基）甲氧基]喹唑啉，是一種合成的小分子多靶點TKI，可多靶點聯合阻斷信號轉導[11]。凡德他尼于2011年4月被美國FDA批準為首個用于治療不能手術的晚期MTC的口服多靶點多激酶抑制藥[12]。2012年，Wells等[13]開展國際多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲Ⅲ期試驗（ZETA），共納入331例局部進展或轉移的MTC患者，結果顯示凡德他尼組患者的中位PFS比對照組患者延長了約11個月，疾病控制率比對照組患者提高了16%。凡德他尼劑量為100 mg/d時，不良反應較輕；當其劑量提升至300 mg/d后，不良反應相較于100 mg/d時有所加重，主要不良反應包括腹瀉、皮疹、惡心、高血壓和頭痛[14-15]。除了已批準的適應證以外，凡德他尼也在其他組織學亞型的甲狀腺癌中開展了臨床研究。2012年，Leboulleux等[16]開展了一項關于進展性DTC的Ⅱ期臨床試驗，研究納入來自16個歐洲醫療中心的局部晚期或轉移DTC患者（年齡≥18歲），1∶1隨機分組后凡德他尼組患者服用凡德他尼300 mg/d，結果顯示凡德他尼組患者的中位PFS較安慰組延長5.2個月，但是客觀緩解率（objective response rate，ORR）并未較安慰組明顯提高，不良反應較安慰組卻相應提升。另外，凡德他尼作用于甲狀腺癌細胞的機制尚不明確。2016年，王巍等[17]研究發現凡德他尼通過Smad信號轉導通路誘導甲狀腺癌細胞凋亡。隨后，還有學者合成一系列凡德他尼衍生物篩選其抗腫瘤活性，探尋低毒高效的新型TKI[18]。

1.1.3 樂伐替尼 多靶點TKI樂伐替尼于2015年2月獲美國FDA批準上市，適用于有局部復發或轉移、進展性DTC患者及RR-DTC患者的治療[19]。2015年，Schlumberger等[20]納入21個國家的392例碘治療失敗的復發或轉移性DTC患者，入組條件為可接受有其他酪氨酸激酶抑制藥治療史的患者。392例患者隨機分為樂伐替尼組（24 mg，每天1次，口服）和安慰劑組，治療后樂伐替尼組患者的總緩解率為64.8%，明顯高于安慰劑組的1.5%（P＜0.001）。雖然樂伐替尼的不良反應略大，但基于其明顯的PFS改善和腫瘤緩解，美國FDA批準了其治療放射性碘治療失敗DTC的適應證。2018年，Hewett等[21]綜合闡述了樂伐替尼的臨床應用前景。除已批準的適應證，樂伐替尼也被用于治療MTC。2016年，一項法國的Ⅱ期臨床研究納入了59例進展期MTC患者，在前12個月服用樂伐替尼（每天24 mg，共28天）直至疾病進展、無法控制不良反應或死亡，結果顯示樂伐替尼能夠取得較高的總緩解率、疾病控制率及中位反應時間[22]。因此，無論是RR-DTC患者還是MTC患者，樂伐替尼作為新型藥物均有較高的推廣價值[23]。

1.1.4 卡博替尼 卡博替尼是一種多靶點分子靶向藥物，具有明顯的抗腫瘤活性。2012年，美國FDA批準卡博替尼應用于治療MTC，開創了MTC靶向治療的新時代[24]。卡博替尼的治療靶點主要包括VEGFR1、VEGFR2、RET、MET等。2013年，Bentzien等[25]還深入探究了卡博替尼的作用機制。治療方面，Kurzrock等[26]進行的Ⅰ期臨床試驗入組了85例MTC患者，研究發現卡博替尼（175 mg/d，口服）或許能夠成為治療MTC的安全、有效的藥物。2013年，Viola等[27]綜述了卡博替尼的研究進展，認為無論是轉移性MTC患者還是轉移性DTC患者，卡博替尼均顯示出了良好的效果，尤其對晚期MTC患者的療效更加顯著。Elisei等[28]開展的Ⅲ期臨床試驗對比了卡博替尼與卡鉑的治療效果，研究共入組330例轉移性MTC患者，給予患者卡博替尼或卡鉑140 mg治療，結果顯示卡博替尼組患者的中位PFS為11.2個月，而卡鉑組患者的中位PFS僅為4.0個月。需要注意的是，治療過程中卡博替尼引起的最常見的嚴重不良反應有腹瀉、手足皮膚反應、疲乏、高血壓以及少部分胃腸道穿孔和腸瘺，因此在臨床應用過程中需要格外關注。

除此以外，還有很多其他TKI，如阿昔替尼、培唑帕尼和舒尼替尼，在RAIR-DTC和MTC中均開展了臨床研究。

1.2 BRAF V600 E抑制劑

BRAF是人類最重要的原癌基因之一，絕大部分突變形式為BRAF V600E突變，對腫瘤細胞的生長、增殖、侵襲、轉移至關重要，主要發生于黑色素瘤、結腸癌和甲狀腺癌[29-30]。2011年，首個BRAF V600E靶向抑制劑——威羅菲尼（Vemurafenib）被美國FDA批準上市。相關研究表明，BRAF V600E靶向抑制劑用于治療BRAF V600E突變的晚期黑色素瘤患者，可以有效延長患者的無進展生存期和總生存期[31-32]。在甲狀腺癌治療領域，研究較多的BRAF V600E抑制劑包括威羅菲尼和GSK2118436（dabrafenib），目前關于威羅菲尼和GSK2118436（dabrafenib）的Ⅱ期臨床試驗也正在進行中[33]。2013年，Kim等[34]開展的Ⅰ期臨床試驗共納入3例BRAF V600E突變的轉移性甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者，結果表明威羅菲尼（起始劑量240～360mg，每天2次，最后720 mg，每天2次）對BRAF突變的轉移性PTC患者具有較好的治療效果，其中3例患者的疾病進展時間分別為11.7、13.2、11.4個月。2015年，MD安德森癌癥研究中心同樣認為威羅菲尼對BRAF突變的進展期PTC具有較好敏感性，研究入組的17例患者的最好的治療效果為部分緩解率達到47%，發生的不良反應包括疲勞、體重減輕、畏食、關節痛、脫發、皮疹、手足綜合征、腹瀉、發熱、口干、惡心以及疣狀角化病[35]。2016年，Brose等[36]注冊Ⅱ期臨床試驗，入組51例來自10個不同機構的被診斷為BRCA突變的復發或轉移性RR-PTC患者，給予患者960 mg威羅菲尼，每天2次，平均隨訪18.8個月，結果顯示患者的總緩解率為38.5%，證明了威羅菲尼在BRAF突變的RR-PTC治療中的作用。同樣，針對dabrafenib的研究也在逐漸增多并且顯示出較好的發展前景[37]。

1.3 MEK 1/ 2抑制劑

MEK1/2抑制劑AZD6244（selumetinib）是一種有效的、高選擇性的MEK1抑制劑，被認為能夠作為對放射性碘響應不足患者的輔助治療藥物。2012年，Hayes等[38]開展Ⅱ期臨床試驗，入組39例RR-DTC患者，服藥16周后疾病穩定的患者占49%，24周后疾病穩定的患者占36%；BRAF突變型患者較BRAF野生型患者有較長的中位PFS（33周vs11周），但差異無統計學意義（P=0.3），因此，該研究并未達到預定的主要研究終點。2013年，selumetinib被美國FDA授予孤兒藥資格認定，用于治療晚期DTC，在RR-DTC患者的治療中展現了潛力[39]。

1.4 其他

此外，還有許多針對其他靶點的抑制劑用于難治性甲狀腺癌的治療，如RET、ALK、RAS、MEK、BRAF、MEK1/2、組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）等。藥物的聯合應用也在逐漸被嘗試。2015年，Hanly等[40]發現MTOR抑制劑聯合威羅菲尼可提高BRAF V660E陽性進展期甲狀腺癌患者對威羅菲尼治療的敏感性。2016年，Hanly等[41]研究認為威羅菲尼與CRAF、HER2/HER3、ERK及MTOR等分子的抑制劑聯合應用或可延遲或消除甲狀腺乳頭狀癌患者威羅菲尼耐藥的發生。

2 核素靶向治療

隨著現代醫學對疾病治療理念的不斷更新，腫瘤治療除了靶向化療藥物外，放射性核素靶向治療越來越得到腫瘤臨床醫學的重視。放射免疫療法指一種用放射性核素標記的抗體或者抗體片段靶向作用于腫瘤部位。較小的且對放射線敏感的腫瘤組織攝取后可以通過靶向作用增強療效。

2.1 放射性標記生長抑素類似物

部分轉移性DTC或MTC患者以及未分化甲狀腺癌患者，由于轉移灶攝取131I較少，甚至數次治療后不再攝取131I，導致療效較差，成為晚期甲狀腺癌治療的難點。目前，國內外多個研究正致力于研究131I或其他核素標記的新型靶向制劑，使放射性核素也能夠特異性地進入不攝碘的病灶，同樣達到局部內放療的目的。已報道的有放射性同位素標記的奧曲肽（90Y-DOTATOC）或131I標記的間碘芐胍（131IMIBG）內照射靶向治療，結果表明90Y-DOTATOC和131I-MIBG治療轉移性MTC安全有效，可作為改善轉移性MTC患者預后的一種方法[42]。Waldherr等[43]發現90Y-DOTATOC能有效抑制部分DTC患者的疾病進展，平均進展時間為8個月。此外，應用68Ga-DOTATOC或68Ga-DOTATATE的肽受體放射性核素治療可明顯延長RR-DTC患者的PFS，而且還具有不良反應小、療效好等優點[44]。Iten等[45]開展的Ⅱ期臨床試驗，利用90Y-DOTATOC治療31例轉移性MTC患者，結果顯示29%的患者用藥后效果良好，且與生存期呈正相關，由此推測90Y-DOTATOC治療后或可有效延長患者的生存期。同樣，Bodei等[46]研究認為，在疾病早期對MTC患者給予90Y-DOTATOC治療有助于評估放射治療的特異性，新同位素放射治療也將成為增強MTC治療效果的關鍵。

2.2 放射免疫靶向治療

放射免疫療法是一種用放射性核素標記的抗體或者抗體片段靶向作用于腫瘤部位的治療方法。2006年，Chatal等[47]報道對晚期MTC患者進行抗癌胚抗原/抗二亞乙基三胺五乙酸（diethylenetriaminepentaacetic acid，DTPA）銦雙特異性單克隆抗體治療，采用131I標記的di-DTPA二價半抗原進行隨訪，結果表明高風險患者治療后生存期延長（P＜0.05）。2012年，Kraeber-Bodéré等[48]綜述了免疫靶向治療的研究進展并肯定了其敏感度和特異度。

3 基因轉染治療

未分化甲狀腺癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）是甲狀腺癌中惡性程度最高的一種腫瘤，發病率占全部甲狀腺癌的10%～15%。ATC發病迅速，可短期內廣泛侵犯鄰近組織并全身轉移，且不攝取131I，預后較差，目前仍缺乏有效的治療方案。2010年，Lee等[49]對人ATC細胞及其荷瘤裸鼠模型分別進行了轉染鈉/碘轉運體（hNIS）基因研究，結果表明人ATC細胞轉染hNIS基因后進行131I顯像和治療將成為可能，但尚需克服放射性核素在癌細胞內停留時間短等諸多難題。

4 小結與展望

難治性甲狀腺癌的治療決策是復雜的過程，通過腫瘤負荷大小以及腫瘤的行為特征可以對患者進行分類，從而輔助治療決策。對于伴有病灶部位疼痛或壓迫性癥狀的轉移或進展性DTC，若患者仍對RAI治療敏感，可以繼續使用RAI，而對RAI抵抗的患者可以一線選擇靶向藥物治療，核素靶向治療也將成為甲狀腺癌疾病治療不可或缺的組成部分。然而，目前關于難治性甲狀腺癌的靶向研究大多處于臨床試驗階段，仍缺乏有力證據證實其臨床效果，因此，在靶向治療前必須綜合考慮潛在風險和效益。相信隨著更多靶向治療方案的出現，難治性甲狀腺癌的臨床治療能有突破性進展，給患者帶來更多實質性益處。

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