多發性內分泌腫瘤-Ⅱ b型的研究進展

陳煥杰，劉新承，韋樹建，鄭海濤

煙臺毓璜頂醫院甲狀腺外科，山東 煙臺264000

多發性內分泌腫瘤Ⅱ型（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）是RET原癌基因激活突變導致的少見常染色體顯性遺傳病。根據臨床表現的不同，MEN2包括多發性內分泌腫瘤-Ⅱa型（multiple endocrine neoplasia-Ⅱa，MEN-Ⅱa）、多發性內分泌腫瘤-Ⅱb型（multiple endocrine neoplasia-Ⅱb，MEN-Ⅱb）和家族性甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）。在中國，MEN-Ⅱb在臨床上較為罕見，是MEN2的一種亞型，其發病率占MEN2的5%～10%，且發病年齡較早，中位年齡為23～28歲，與MEN-Ⅱa相比較，MEN-Ⅱb的惡性程度和侵襲性均較高[1]。由于MEN-Ⅱb對放化療均不敏感，復發率和早期轉移率均較高，預后相對較差，因此，已日益受到臨床專科醫師的關注。RET基因第16號外顯子突變是MEN-Ⅱb最常見的突變類型，MEN-Ⅱb的主要臨床表現為MTC和嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），還表現為特征性外貌、眼部異常、骨骼畸形及消化道節細胞神經瘤和消化道梗阻等特征，一般不伴有甲狀旁腺的疾病[2-3]。提高對MEN-Ⅱb的認識，并對MEN-Ⅱb患者進行早期、規范診治，有利于提高MEN-Ⅱb患者的生存率，在臨床上具有重要的研究意義。本文對MEN-Ⅱb的相關研究進展作一綜述。

1 臨床表現

MEN-Ⅱb的發病率為2.5/10萬[4]。Williams和Pollock[5]于1966年報道了與口腔多發性神經瘤相關的MTC和PHEO。在MEN-Ⅱb患者中，MTC具有很高的侵襲性[6]。MEN-Ⅱb患者均存在MTC表型，但無甲狀旁腺功能亢進的臨床表現，經常于嬰兒期發病，早期轉移率高。有研究報道，MTC患兒于出生后1年內即發生轉移，且多為多發性病灶，累及雙側甲狀腺[7]。約20%的MEN-Ⅱb患兒在1歲內就出現了典型的臨床癥狀，主要表現為雙側甲狀腺多發腫塊、頸部疼痛或伴頸部淋巴結腫大[2,8]。

PHEO的發病率為40%～50%，臨床上可無任何癥狀，亦可于手術探查時出現高血壓危象。PHEO分泌兒茶酚胺，主要臨床表現為高血壓、高代謝狀態、高血糖和多汗等。高血壓為持續性或陣發性，患者發作時，可伴有面色蒼白或潮紅、劇烈頭痛、心悸、大汗等臨床癥狀。嚴重者因嚴重心律失常、心力衰竭而猝死。在兒童期，會導致患兒出現低鉀血癥。約60%的患者為雙側多發PHEO，低于5%的患者表現為惡性PHEO。PHEO的發病年齡較早，最早的PHEO發病年齡為8歲[4]，不同性別PHEO患者的發病率無明顯差異。

特征性外貌和骨骼畸形表現為體形及臉型瘦長、臂長、骨骼變形、關節囊松弛、漏斗狀胸及肌無力等。脊柱側彎是MEN-Ⅱb患者普遍出現的體征，在成年患者中多見，未經治療的脊柱側彎可出現背痛及限制性肺病[9]。此外還表現為口腔黏膜多發性神經瘤，多累及唇、頰和舌，為無痛性凸起，唇部漸進性增厚，舌緣、舌背、唇部出現多發性結節狀瘤樣增生物，部分患者還可以表現為巨舌和頜骨正中裂隙[10]，組織病理學診斷為神經瘤。

眼部異常在MEN-Ⅱb患者中的發生率非常高，Brauckhoff等[11]報道眼部異常在MEN-Ⅱb患者中的發生率為90%。MEN-Ⅱb最常見的眼部異常表現為角膜神經增粗，其他眼部異常包括眼瞼的增厚和外翻、淚小點向鼻側移位、睫毛開口異位、結膜下神經瘤、淚液分泌減少和瞳孔開大障礙等[12]。

90%的MEN-Ⅱb患者合并胃腸道癥狀，表現為腹痛、腹瀉、便秘、腹脹和巨結腸等，胃腸道癥狀常在兒童和青少年中表現明顯，而腸梗阻常是患者就診時的首發癥狀。上述胃腸道癥狀一般需要通過手術得以緩解[13]。

2 MEN-Ⅱ b的主要分子病因學基礎

RET原癌基因突變是大部分MTC患者的主要致病因素，是MEN-Ⅱb的主要分子病因學基礎。RET原癌基因為一種酪氨酸激酶基因，定位于人類染色體10q11.2上，包含21個外顯子，長80 bp，編碼一組屬于酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）受體超家族的跨膜蛋白，即酪氨酸激酶受體蛋白[14]。

不同的突變位點可以引發不同的突變亞型。95%的MEN-Ⅱb患者由RET基因16號外顯子M918T突變引起，2%～3%的患者由RET基因15號外顯子A883F突變引起，另外，MEN-Ⅱb亦可由罕見的V804M、Y806C、S904C、E805K突變所引起。2015年，美國甲狀腺協會頒布的《甲狀腺髓樣癌修訂版指南》[6]指出，75%的MEN-Ⅱb為散發病變，即新生病變；25%的MEN-Ⅱb為家族性病變。這可能是因為M918T為致死性突變，突變發生在編碼細胞的核心基因位點，突變受體與配體結合后的信號轉導能力更強，因此，MEN-Ⅱb多于幼年期發病，且無法治愈。發生M918T突變的MTC患者，其10年生存率約為45%，而無M918T突變的MTC患者，10年生存率可達90%[15]。

3 治療

MTC對放化療和碘治療均不敏感，目前，世界上公認的、最有效的治療手段仍是手術切除。RET原癌基因的突變位點不同導致腫瘤的惡性程度不同。目前的治療理念是根據密碼子上基因突變位點的不同，對患者進行個體化治療[16]。

MEN-Ⅱb的惡性程度是多發性內分泌腺瘤中最高的，不管何種基因突變形式，MEN-Ⅱb患兒均應在1歲以內行預防性甲狀腺全切除術。如果有可疑淋巴結轉移、能夠辨認甲狀旁腺并且能夠在原位保留正常甲狀旁腺的組織或自體移植，可行中央區淋巴結清掃術；若血清降鈣素超過40 ng/L或有其他證據證實有淋巴結轉移，應行中央區淋巴清掃術。若B超顯示側頸區有淋巴結轉移應加行側頸區淋巴結清掃術。嬰兒及兒童的甲狀旁腺十分微小，且呈透明樣，必須由具有豐富臨床經驗的外科醫師主刀[6]。如果患兒就診時通過RET基因檢測證實為基因位點918和833等突變的MEN-Ⅱb，說明惡性程度較高，在1個月內或診斷時應立即行甲狀腺全切除術聯合中央區淋巴結清掃術[17]。

《甲狀腺髓樣癌修訂版指南》[6]推薦MEN-Ⅱb患者應于11歲時開始進行PHEO篩查，并同時行甲狀旁腺功能亢進檢查。如果存在PHEO，應先手術切除PHEO，再行切除MTC，以免術中誘發高血壓危象及休克。術前應優先做好降壓、擴容、控制心率等準備[18]。也可考慮部分切除術，即保留一部分腎上腺皮質，從而保存部分腎上腺皮質的功能，使其得以繼續發揮。腎上腺術后應補充糖皮質及鹽皮質激素作為替代，直至腎上腺的功能全部恢復。重病或受重傷時應補充糖皮質激素，同時患者應隨身佩戴特制項鏈或手鐲表明自己為無腎上腺患者，以有利于對出現腎上腺危象患者的應急處理。

甲狀腺全切除的患者應常規給予甲狀腺素替代治療，由于濾泡旁細胞不依賴于促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH），因此，MEN-Ⅱb患者的TSH值推薦為1～2 mU/L[19-20]。化療對于MEN-Ⅱb的效果有限，因此，不提倡常規應用化療藥物。放射性131I治療對MTC無效，且外射束治療（external beam radiotherapy，EBT）的應用仍存在爭議，Call等[21]認為術后應用EBT可以有效減少后續手術的必要性，特別是對于極高危的MEN-Ⅱb患者。Terezakis等[22]報道了紐約斯隆凱瑟琳紀念醫院的12例術后應用EBT的髓樣癌患者，其局部控制率為33%。有研究顯示，髓樣癌術后聯合EBT患者的5年無復發局部控制率為87%，總體生存率為56%，遠處轉移的發生率和病死率仍較高[23]。由于局部晚期MTC往往伴有不同程度的遠處轉移，盡管EBT有一定的局部控制效果，但是患者的總生存率并未提高。目前，對于EBT的研究仍在進行中。

目前，分子靶向藥物的出現為MTC的治療開啟了全新的模式。最成功的分子靶向藥物為酪氨酸激酶抑制藥，主要作用于血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）[24]。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）現已批準用于晚期髓樣癌治療的酪氨酸激酶抑制藥，包括凡德他尼（Vandetanib）和卡博替尼（Cabozantinib）[25]。因此，《甲狀腺髓樣癌修訂版指南》以A級證據推薦，對于晚期MTC患者，酪氨酸激酶抑制藥凡德他尼及卡博替尼應作為一線全身治療藥物。但是這兩種靶向藥物均會產生明顯的不良反應，因此，在應用這兩種靶向藥物時應慎重地掌握用藥指征，包括用藥時機和用藥劑量等。如何選用凡德他尼和卡博替尼，目前尚無明顯的差異性用藥指征，仍需要進一步的臨床研究驗證[26]。除了上述兩種較成熟的靶向藥物以外，還有許多靶向藥物正處于不同的臨床研究階段，但最終的療效仍需今后進一步的驗證。

4 問題

MTC的發病率較低，而因MEN-Ⅱb引起的MTC更是極為罕見。細針穿刺（fine needle aspiration，FNA）技術尚未在基層醫院普遍開展，MEN-Ⅱb的超聲征象并非十分典型。臨床醫師手術治療不規范及術中冰凍病理的誤報；缺乏對MEN-Ⅱb患者的隨訪調查及個體化治療措施；臨床醫師對MEN-Ⅱb缺乏警惕意識，不注意追問患者的家族史或者遺漏詳細的體格檢查等均會導致MEN-Ⅱb的正確診斷率低下。

綜上所述，MEN-Ⅱb是一種RET原癌基因突變導致的綜合征。提高對MEN-Ⅱb的認識至關重要，MEN-Ⅱb的治療關鍵在于明確的診斷并實施規范化的手術治療，早期診治及規范化的手術治療能夠大大提高MEN-Ⅱb患者的生存率，避免二次手術引起的并發癥。隨著生物醫學技術的進步，越來越多的分子靶向藥物為晚期惡性腫瘤患者帶來了福音，為MEN-Ⅱb的精準治療帶來了新的希望。

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