姑息放療治療晚期胃癌原發灶的研究進展

華麗，陳紹俊，陳海輝

廣西醫科大學第四附屬醫院（柳州市工人醫院）腫瘤科，廣西 柳州 545005

胃癌是最常見的消化道腫瘤，手術是其唯一根治手段。但由于包括中國在內的世界上大多數國家尚未開展常規性的胃癌篩查，多數患者在晚期才被確診。晚期胃癌已失去手術根治機會，患者5年生存率小于10%，中位總生存期小于1年[1]。對于晚期胃癌，目前沒有標準治療方案，多主張以化療為主。而單純的全身系統性化療則被認為對局部病灶的控制欠佳[2]。隨著綜合治療及整體治療全程管理的理念在晚期惡性腫瘤治療中日益深入，以及基于三維適形調強放療技術的發展應用，本文重新審視姑息放療在晚期胃癌原發灶治療中的作用，以期使患者獲得更大的治療利益，現綜述如下。

1 晚期肺癌與晚期食管癌姑息放療的成功經驗

Ⅳ期非小細胞肺癌胸部姑息放療可獲得生存和生活質量的改善。兩項2期和3期的臨床研究驗證Ⅳ期肺癌患者能夠從胸部放療中獲益[3-4]。同時這一成功模式也被Ⅳ期食管癌所復制，多項研究顯示局部放療在Ⅳ期食管癌生存獲益中的價值，并建議早放療優于延遲放療[5-8]。因此，晚期胃癌患者是否也可應用姑息放療模式處理原發灶，還不確定。

2 從晚期胃癌并發癥特點及局部放療作用思考晚期胃癌原發灶姑息放療

晚期胃癌患者常常面臨梗阻、穿孔、出血及疼痛等并發癥的困擾，如胃癌慢性出血可引起貧血，繼而導致疲勞和厭食。貧血也會影響相關癥狀的控制以及治療效果，控制出血可以較好地改善患者的生活質量。

晚期胃癌預后差，主要以姑息化療為主。在2016年以前，三藥聯合的多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF）方案被列為美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中晚期胃癌一線化療的優選方案，接受DCF方案的胃癌患者的疾病進展時間（time to progress，TTP）、總生存時間（overall survival，OS）均長于接受傳統經典的順鉑+氟尿嘧啶（CF）方案的胃癌患者[9]。但由于出現較多的3～4級不良反應，在2016年以后，NCCN指南則將DCF方案移出了最優方案，轉而推薦雙藥聯合方案。從指南對藥物治療方案選擇的調整更新可以看出，目前對晚期胃癌的治療，提高生活質量與延長生存期同等重要。

放療作為一種非侵襲性的治療方法，是控制晚期胃癌局部癥狀的有效手段。放療輻射可引起腫瘤供應血管的內膜剝脫，導致毛細血管壞死及血栓形成，從而阻斷血管管腔，達到止血目的[10]。Tey等[11]研究表明，姑息放療對晚期胃癌患者出血、疼痛和梗阻的緩解率分別為80.6%（83/103）、45.5%（5/11）、52.9%（9/17）。系統分析研究結果發現，姑息放療對出血、疼痛和梗阻的緩解率分別達到74%、67%、68%[12]。以上研究說明，姑息放療對原發灶癥狀的緩解具有較好的療效，同時作為無創治療手段，對于預后差、生存期短的晚期惡性腫瘤患者具有重要意義。

3 從既往晚期胃癌放療實踐經驗思考晚期胃癌原發灶姑息放療

Kim等[13]對胃癌局部區域淋巴結行姑息放療，放療中位總劑量為56.0 Gy（44.0～60.0 Gy），分次劑量為1.8～2.0 Gy，鄰近區域淋巴結中位劑量為45.0 Gy（39.6～46.0 Gy），大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）推量為9.0～20.0 Gy，中位隨訪20個月，結果發現局部控制率達到72.7%，而未放療組局部控制失敗率則高達87.5%。Kim等[14]對孤立性腹主動脈旁淋巴結實施姑息立體定向放療，大部分采用前后對穿野常規放療，放療方案為35 Gy/14 f，結果表明3年總生存率及無疾病進展生存率分別為43%和29%。Tey等[11]對107例胃癌患者行姑息放療，接受CT定位勾畫靶區，其中89.7%（96/107）的患者接受多野適形放療，11例患者則接受常規二維放療，107例患者放療方案為單次8 Gy至40 Gy/16 f不等，大部分患者接受30 Gy/10 f放療方案，結果表明對放療有反應者的中位生存期明顯長于無反應者（113.5 dvs47.0 d，P＜0.01），且僅有2.8%（3/107）的患者出現3級不良反應，具有較好的耐受性及安全性；同時發現生物有效劑量（biologically effective dose，BED）≥39 Gy與BED＜39 Gy對癥狀控制無差異，因樣本量少，無法確立劑量與療效的相關性。Kim等[14]對37例進展期胃癌患者行姑息放療，研究結果表明，較低的BED（＜41 Gy）不足以緩解梗阻癥狀，而較高的BED則導致局部控制效果較差。但也有研究認為，高分割是有效的，還具有減少總治療時間的優勢[15]。

三維調強放療技術可以獲得較好的靶區適形度，減少周圍正常器官受照射體積，能夠使照射野內的劑量強度按腫瘤治療的需要調節，單個輻射野內劑量分布不均勻，但整個靶區體積劑量分布則較三維適形治療更均勻。然而這些有限的既往研究多為回顧性研究，樣本量少，且部分是基于二維放療的研究，對放療BED及劑量分割沒有明確統一，從而影響對放療療效的判定，且主要針對的是復發和局部進展期的胃癌患者。盡管指南對復發和進展期胃癌的治療，原則上可同晚期胃癌，但目前對晚期胃癌，原發灶局部放療仍缺乏足夠循證醫學證據，局部治療干預還未達成共識。

4 從全身系統性治療進展及遠處轉移灶局部治療特點思考晚期胃癌原發灶姑息放療

對于晚期胃癌，氟尿嘧啶聯合鉑類雙藥方案是NCCN及歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南推薦的優選一線方案。與之類似，中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推薦的是含氟尿嘧啶的雙藥（聯合鉑類或紫杉類）/單藥方案。聯合化療是晚期胃癌系統性治療的基礎。但晚期胃癌一線化療的中位總生存時間為8～12個月[16]，當一線治療復發或進展后，最佳支持治療的中位總生存時間僅為3～4個月[17]，即使接受二線化療，中位總生存時間也僅能延長至5個月左右[18-19]。而隨著靶向治療和生物免疫治療研究的深入及新藥研發的進展，晚期胃癌的系統性治療獲得改觀，不再局限于單純的化學藥物治療。研究證明，曲妥珠單抗聯合化療相比單純化療，可顯著改善胃癌患者的總生存期及無進展生存期[20]，從而奠定了人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性晚期胃癌一線治療靶向藥物的地位。另外兩項大樣本臨床試驗結果顯示，抗血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）大分子藥物雷莫蘆單抗單藥或聯合紫杉醇對既往接受過治療的晚期胃癌患者療效明顯[21-22]。自2014年，NCCN和ESMO指南開始推薦雷莫蘆單抗用于晚期胃癌的二線治療。中國研發的藥物阿帕替尼，則在胃癌二線治療失敗后，仍然取得2.5個月的生存期延長[23]，因此阿帕替尼單藥成為晚期胃癌患者二線及以上治療的新選擇。Nanda等[24]對165例晚期胃癌或胃食管結合部腫瘤的患者進行篩查，39.4%（65例）為程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PDL1）陽性（定義為PD-L1基質染色陽性或腫瘤細胞染色陽性率≥1%），其中39例患者每2周接受一次Pembrolizumab（10 mg/kg）治療，研究結果顯示客觀緩解率為22.2%，13.9%的患者疾病穩定，6個月無進展生存率與總生存率分別為24.5%與69.2%，結果提示經過篩選的PD-L1陽性晚期胃癌或胃食管結合部腫瘤患者，可從抗PD-L1治療中獲益。目前晚期胃癌系統性治療以聯合傳統化療藥物為基礎，同時依賴抗腫瘤新藥的不斷研發。

近年，寡轉移（oligometastases）概念提出部分病例的轉移、復發和進展限制于特定器官和病灶數的特點[25]，為局部放療提供理論基礎。因此，對胃外單一遠處轉移患者（如腹腔細胞學陽性、腹膜后淋巴結轉移、肝單一遠處轉移及卵巢轉移）具有局部可處理性。研究表明，對于肝單一遠處轉移、直徑＜4 cm且無漿膜侵犯的胃癌患者，有機會獲得轉移灶的根治切除，并獲得較好預后[26-28]；對于卵巢轉移患者，相比轉移灶超出卵巢者，可獲得總生存期及無進展生存期的顯著延長[29]。以上患者較其他晚期轉移胃癌患者更容易獲得較好的疾病控制，提示若對晚期胃癌患者進行高度選擇，可為胃癌的局部姑息放療創造可能。

5 小結

三維適形調強放療在胃癌治療中獲得挑戰傳統綜合治療模式的進展，通過對晚期胃癌患者進行高度選擇，在全身治療使疾病控制得到保證的前提下，有望可通過對胃癌原發病灶局部姑息放療，有效緩解癥狀及改善生活質量，甚至延長無疾病進展生存期和總生存期。當然尋找晚期胃癌原發灶姑息放療的適應證，以及確立最佳的放療劑量和分割方式，需要更多的臨床試驗研究，同時也應該引起放療領域更多的關注。