結(jié)腸癌代謝重編程的研究進(jìn)展

李婧，吳靜

西安醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系心理學(xué)教研室，西安 710021

結(jié)腸癌全球發(fā)病率、轉(zhuǎn)移率高且治愈率低，2018年預(yù)估全球每年結(jié)腸癌新增病例約為100萬(wàn)，死亡例數(shù)約為55萬(wàn)[1]。近年來(lái)，雖然西方國(guó)家在50歲以上的人群中著力推行結(jié)腸鏡篩查，排查和切除癌前腺瘤，致使每年結(jié)腸癌在美國(guó)的發(fā)病率減少了約3%[2]，但該病仍然是腫瘤致死的第三大殺手。在中國(guó)，由于生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)逐漸向西方國(guó)家趨同，結(jié)腸癌的發(fā)病率逐年上升且呈低齡化趨勢(shì)[3]。盡管全球已經(jīng)投入了大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究工作，結(jié)腸癌的發(fā)病率升高的趨勢(shì)仍未明顯減緩。因此，深入解析結(jié)腸癌演變的規(guī)律對(duì)于結(jié)腸癌的診治具有重要的意義。本文現(xiàn)就結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的代謝特征作一綜述。

1 腫瘤細(xì)胞的代謝特征

增殖、亢進(jìn)是腫瘤細(xì)胞最主要的特征之一，細(xì)胞分裂、增殖需要大量的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸及腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）作為分子原料，這需要腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成代謝流的重組。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞的快速增殖特性和極有限的血管分布及功能，促使腫瘤在氧充足的條件下，仍?xún)?yōu)先采用糖酵解的方式快速供能，這一特性被稱(chēng)為“Warburg效應(yīng)”[4]。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞迥然相異的分解和合成代謝方式受到了研究者的高度重視，同時(shí)也是腫瘤靶向治療的新熱點(diǎn)。

2 結(jié)腸癌的有氧代謝重編程

隨著腫瘤代謝研究的深入，由線粒體介導(dǎo)的有氧代謝也在多種腫瘤中成為供能的關(guān)鍵。

2.1 線粒體氧化磷酸化與結(jié)腸癌耐藥

氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）是線粒體有氧供能的重要過(guò)程。研究顯示，有氧代謝途徑在腦腫瘤和急性髓細(xì)胞白血病等腫瘤中異常亢進(jìn)[5-7]。在結(jié)腸癌臨床治療中，5-氟尿嘧啶是最常用的治療佐劑[8]。5-氟尿嘧啶是嘧啶類(lèi)似物型抗代謝藥物，通過(guò)阻礙核苷酸代謝過(guò)程以及摻入RNA和DNA鏈中發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。但在結(jié)腸癌治療中，5-氟尿嘧啶容易產(chǎn)生耐藥，其功能可能被存在于腸壁中的二氫嘧啶脫氫酶迅速抑制。Denise等[10]的研究顯示，在5-氟尿嘧啶耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29及HCT116中，代謝流更傾向于線粒體氧化磷酸化，而非有氧糖酵解。這些細(xì)胞的糖攝取率、消耗率及乳酸的產(chǎn)生率均明顯降低，磷酸戊糖途徑被阻斷，同時(shí)細(xì)胞的氧消耗率、ATP生成率以及氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）的數(shù)值均升高，提示HT29耐藥細(xì)胞的線粒體活性明顯增強(qiáng)，伴隨腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和干性增加，抑制線粒體的OXPHOS，提高結(jié)腸癌細(xì)胞系的5-氟尿嘧啶敏感性[10]。

2.2 乳酸脫氫酶與結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖及存活

乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是糖酵解通路中的關(guān)鍵酶，同時(shí)也是惡性腫瘤的標(biāo)志物，在丙酮酸向乳糖的轉(zhuǎn)換過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的“Warburg效應(yīng)”[11]。?dralevi?等[11]的研究顯示，在結(jié)腸癌細(xì)胞系中同時(shí)敲除LDH的兩種亞型LDHA和LDHB，可以完全抑制細(xì)胞內(nèi)LDH的活性和乳酸的產(chǎn)生。然而，這與腫瘤代謝的經(jīng)典“Warburg效應(yīng)”理論相悖。在正常氧分壓條件下，結(jié)腸癌細(xì)胞敲除LDHA和LDHB后，腫瘤細(xì)胞存活不受影響[11]。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該腫瘤細(xì)胞代償性利用OXPHOS供能；同時(shí)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示，結(jié)腸癌細(xì)胞的OXPHOS代償性供能的特性，可以將細(xì)胞增殖率降低50%以上[11]。缺氧條件可以完全抑制LDHA和LDHB雙敲除結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，提示細(xì)胞處于OXPHOS供能狀態(tài)。而對(duì)野生型結(jié)腸癌細(xì)胞施用LDHA和LDHB雙靶向抑制的小分子藥物GNE-140，可以實(shí)現(xiàn)快速地將結(jié)腸癌細(xì)胞有氧糖酵解代謝切換至OXPHOS供能，同時(shí)暫停細(xì)胞增殖。

2.3 線粒體TRAP1蛋白與結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)型

腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白1（tumor necrosis factor receptor-associated protein 1，TRAP1）是線粒體熱激蛋白 90（heat shock protein 90，HSP90，俗稱(chēng)熱休克蛋白）家族的成員，主要定位于線粒體中，與結(jié)腸癌、乳腺癌等多種腫瘤的惡性轉(zhuǎn)型密切相關(guān)。TRAP1可以直接與線粒體呼吸鏈的第2、4復(fù)合體結(jié)合，調(diào)控能量代謝；保護(hù)線粒體拮抗氧化劑和抗腫瘤藥物的殺傷作用，保證腫瘤細(xì)胞存活；與核糖體及轉(zhuǎn)錄因子直接結(jié)合，調(diào)控細(xì)胞質(zhì)蛋白合成穩(wěn)態(tài)等[12]。TRAP1與多數(shù)結(jié)腸癌患者的惡性病理分型、耐藥以及低生存率有關(guān)，在結(jié)腸癌惡性進(jìn)展的早期即高表達(dá)，預(yù)后差，進(jìn)一步提示TRAP1在結(jié)腸癌進(jìn)展中發(fā)揮重要的作用。TRAP1在結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用，可能是與BRAF通路及Wnt/β-catenin通路相關(guān)。TRAP1可以調(diào)控BRAF通路，同時(shí)TRAP1與BRAF共定位于結(jié)腸癌細(xì)胞中，通過(guò)阻斷線粒體凋亡途徑和拮抗靶向抑制線粒體HSP90的藥物伽米替尼（Gamitrinib）的療效，參與BRAF的細(xì)胞保護(hù)功能。此外，TRAP1在腸道隱窩中的干細(xì)胞以及結(jié)腸癌干細(xì)胞中亦呈高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116中下調(diào)TRAP1的表達(dá)，可以促進(jìn)β-catenin的磷酸化降解，從而干擾HCT116的干性維持信號(hào)[13]。

3 小結(jié)與展望

腫瘤細(xì)胞代謝重編程現(xiàn)象的首次發(fā)現(xiàn)距今已近百年[14]，由其發(fā)現(xiàn)者德國(guó)生物學(xué)家Otto Warburg命名，這一發(fā)現(xiàn)將腫瘤代謝推入腫瘤研究和抗腫瘤治療的聚光燈下。“Warburg效應(yīng)”的產(chǎn)生是細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)亢進(jìn)、c-myc等癌基因活化及缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）失調(diào)導(dǎo)致的糖酵解關(guān)鍵酶活化和丙酮酸線粒體氧化抑制等多個(gè)生物學(xué)環(huán)節(jié)異常的共同結(jié)果。“Warburg效應(yīng)”是腫瘤細(xì)胞維持快速增殖的關(guān)鍵原因。同時(shí)，糖酵解產(chǎn)生的大量乳酸被分泌至腫瘤細(xì)胞外，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的酸化，促進(jìn)血管生成以及抗氧化損傷，為腫瘤細(xì)胞提供更適宜的生存環(huán)境，也為腫瘤的免疫逃逸做出貢獻(xiàn)。“Warburg效應(yīng)”的深入研究已經(jīng)為腫瘤治療方案的制定和臨床預(yù)后的評(píng)估提供了重要的理論基礎(chǔ)。

隨著腫瘤代謝研究的推進(jìn)，臨床醫(yī)師對(duì)腫瘤代謝的認(rèn)識(shí)逐漸深入。在充分認(rèn)可腫瘤有氧糖酵解代謝的同時(shí)，線粒體有氧氧化途徑在多種條件下的腫瘤細(xì)胞中異常活躍，也被充分認(rèn)識(shí)。充分認(rèn)識(shí)有氧糖酵解和有氧氧化途徑在腫瘤細(xì)胞中的相互補(bǔ)充作用，增進(jìn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞逃逸治療和維持細(xì)胞存活的機(jī)制了解。這一部分理論的補(bǔ)充，為進(jìn)一步解析腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供了新角度。