高壓氧聯(lián)合化療治療食管癌的應(yīng)用進(jìn)展△

魯志剛，賈慧瓊，魯艷，張欣

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院1胸外科，2高壓氧科，呼和浩特 010050 3內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)教研室，呼和浩特 010010

食管癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，中國(guó)食管癌的發(fā)病率和病死率均較高。臨床上的非手術(shù)治療方法，如化療、放療、放化療結(jié)合等，對(duì)食管癌的治療效果尚不理想。因此，本文綜合國(guó)內(nèi)外關(guān)于手術(shù)、化療在食管癌治療中的臨床效果及高壓氧在腫瘤治療中的現(xiàn)狀進(jìn)行分析，并對(duì)高壓氧聯(lián)合化療處理在食管癌治療中的應(yīng)用作一綜述。

1 食管癌的研究現(xiàn)狀

食管癌是臨床上常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)均屬惡性腫瘤。根據(jù)2018年的一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)（全球腫瘤狀況數(shù)據(jù)）顯示，2018年食管癌的發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第7位，病死率居所有惡性腫瘤的第6位[1]。不同地區(qū)食管癌的發(fā)病率有很大不同，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家食管癌的發(fā)病率偏低，東南亞地區(qū)食管癌的發(fā)病率偏高；中國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家，病例多表現(xiàn)為鱗癌（90%），且多發(fā)于食管中、下段。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)食管癌患者的發(fā)病率和病死率均居全球第5位[2]。

食管癌的發(fā)生受到多種因素的影響，與人們的生活習(xí)慣，尤其是飲食習(xí)慣密切相關(guān)。飲食中的亞硝酸鹽，過(guò)燙過(guò)熱過(guò)辣食物，誤食霉菌，吸煙酗酒等不良習(xí)慣均會(huì)導(dǎo)致食管癌的發(fā)生；其他生物因素、化學(xué)因素、遺傳因素等多個(gè)方面也與食管癌的發(fā)生有一定聯(lián)系[3]。食管癌患者患病初期往往無(wú)明顯癥狀，可能僅表現(xiàn)為吞咽硬物稍有不適，故不易發(fā)覺(jué)；發(fā)展至中晚期時(shí)才能表現(xiàn)出明顯的吞咽困難，因此絕大多數(shù)患者就診時(shí)多已處于中、晚期，此時(shí)還會(huì)伴有呼吸困難等癥狀。由于營(yíng)養(yǎng)難以保證，食管癌患者最后可能出現(xiàn)體重驟減、貧血和其他疾病，甚至連水也難以下咽等。

目前，食管癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為病理活檢，輔助檢查包括X線造影聯(lián)合鋇餐檢測(cè)，胃鏡檢查病灶大小、位置等信息，螺旋CT檢查等。近期精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起也為食管癌的診斷提供了新的思路。食管癌的治療方式有多種，包括傳統(tǒng)的外科手術(shù)治療、非手術(shù)類(lèi)治療（放療、化療、放化療聯(lián)合）、中醫(yī)藥學(xué)的保守治療及新興的治療手段（如免疫細(xì)胞治療等）等[4]。手術(shù)切除治療仍是目前食管癌治療的首選方式，但對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)切除的患者，多采用綜合治療方式，如進(jìn)行常規(guī)的放療、化療、放化療聯(lián)合的手段，再結(jié)合其他積極處理，共同治療，但治療效果不佳，生存率較低，非手術(shù)方式治療仍存在很大難題。

2 食管癌的治療方式

目前，食管癌多采用手術(shù)切除治療。當(dāng)患者確診為食管癌后，臨床常結(jié)合鋇餐和胃鏡檢查結(jié)果，制定可行的手術(shù)方案進(jìn)行治療。中國(guó)多數(shù)的食管癌患者均接受手術(shù)切除治療，尤其對(duì)于一些早期食管癌患者，通過(guò)手術(shù)治療可以實(shí)現(xiàn)根治的效果。但是由于發(fā)現(xiàn)困難，多數(shù)食管癌患者確診時(shí)已為晚期，可能不適合行手術(shù)治療，究其原因可能為以下幾個(gè)方面：①患者處于晚期，手術(shù)收益不大；②病灶轉(zhuǎn)移擴(kuò)散至周?chē)M織、器官；③心肺或肝腎功能?chē)?yán)重不全，或合并其他疾病，不能承受手術(shù)；④病灶位于食管頸部，由于頸部食管較短，切除難度大，無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)等。由于晚期食管癌患者往往無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療，因此臨床多采用放療、化療或放化療聯(lián)合的方案進(jìn)行治療。

放療在不能接受手術(shù)的食管癌患者中的應(yīng)用比較廣泛，如局部侵犯的中、下段食管癌等。放療既可以在術(shù)前進(jìn)行也可以在術(shù)后進(jìn)行。術(shù)前，對(duì)于一些病灶較大的患者，可以先行放療以縮小腫瘤體積，使患者由不能手術(shù)治療轉(zhuǎn)變?yōu)榭尚惺中g(shù)治療，減少手術(shù)過(guò)程中的出血量；術(shù)后，為了降低復(fù)發(fā)率，通常可配合進(jìn)行放療；一些無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且不能手術(shù)切除的患者，也可進(jìn)行根治性放療。精準(zhǔn)放療和調(diào)強(qiáng)放療的興起更加豐富了食管癌的治療方式。Freilich等[5]研究表明，調(diào)強(qiáng)放療與精準(zhǔn)放療相比，可以減少放療引起的不良反應(yīng)，但兩種方法治療后患者的總體生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

化療在食管癌治療領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀并不十分理想，但作為一種全身性治療手段，化療可以殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā)食管癌有一定的治療效果。

3 手術(shù)聯(lián)合化療在食管癌治療中的應(yīng)用

食管癌術(shù)前化療已成為臨床研究的一大熱點(diǎn)。新輔助化療可以縮小腫瘤體積，提高根治性切除的成功率，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。Boonstra等[6]將169例食管鱗癌患者隨機(jī)分為新輔助化療后手術(shù)組和單純手術(shù)組，通過(guò)比較兩組患者的5年總體生存率發(fā)現(xiàn)，新輔助化療后手術(shù)組患者的5年總體生存率高于單純手術(shù)組（P＜0.05）。Sjoquist等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，新輔助化療有助于延長(zhǎng)食管癌患者的短期生存時(shí)間；Gebski等[8]的Meta分析認(rèn)為，新輔助化療對(duì)食管癌患者有一定作用。但Sjoquist等[7]和Gebski等[8]的分析多以食管腺癌為主，而中國(guó)以食管鱗癌為主，所以化療在食管鱗癌中的有效作用，仍需更多數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分析。

術(shù)后化療在一定程度上可以延緩腫瘤的復(fù)發(fā)，殺滅轉(zhuǎn)移的微小腫瘤細(xì)胞，避免遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。目前，對(duì)于食管鱗癌患者，行術(shù)后化療仍存在一些爭(zhēng)議。Lyu等[9]分析了349例食管鱗癌患者的病歷資料，結(jié)果顯示手術(shù)聯(lián)合化療組患者的3年生存率（58.9%）明顯優(yōu)于單純手術(shù)組（47.7%）和手術(shù)聯(lián)合放療組（44.0%）。Zhang等[10]對(duì)食管鱗癌患者的Meta分析結(jié)果顯示，手術(shù)聯(lián)合化療組患者的3年總生存率與單獨(dú)手術(shù)組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.25）；進(jìn)一步分析顯示，不同病理分期食管鱗癌患者的3年總生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明食管鱗癌患者的病理分期不同，治療效果也有所不同。

4 非手術(shù)方式在食管癌治療中的應(yīng)用

晚期食管癌患者失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，臨床多采用化療，其主要目的并不是實(shí)現(xiàn)食管癌的根治，而是改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[11]。

目前，食管癌化療仍缺乏有效的治療藥物[11]。最初食管癌的化療多采用單一藥物治療，如5-氟尿嘧啶、順鉑等，但單藥治療的有效率通常較低，僅約20%，很難達(dá)到治療效果。2種或3種藥物聯(lián)合治療是臨床治療食管癌的主要方式，如順鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療的有效率高于單藥治療[12]；紫杉醇、吉西他濱以及一些理氣化痰中醫(yī)藥方等在化療領(lǐng)域的聯(lián)合應(yīng)用，極大地提高了化療的療效，尤其在生活質(zhì)量和生存率方面[13]。

氟尿嘧啶、順鉑均為傳統(tǒng)的化療藥物。朱天明等[14]通過(guò)對(duì)氟尿嘧啶、順鉑聯(lián)合治療的食管癌患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療可以提高中晚期食管癌患者的3年生存率，但其他療效仍需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。侯劍梅[15]的研究也得出了相似的結(jié)論。順鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合化療的療效被廣泛認(rèn)可，其不良反應(yīng)多為可耐受。

卡培他濱是氟尿嘧啶類(lèi)藥物，可口服。Lee等[16]采用卡培他濱聯(lián)合順鉑方案治療食管癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)順鉑化療相比，卡培他濱聯(lián)合順鉑方案治療可以延長(zhǎng)患者的生存期（P＜0.05）。羅海濤[17]對(duì)食管癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽聯(lián)合順鉑及卡培他濱化療組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（11.7個(gè)月）明顯長(zhǎng)于多西他賽聯(lián)合順鉑化療組（9.5個(gè)月），兩組患者的中位生存時(shí)間分別為22.9個(gè)月和18.2個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），證實(shí)卡培他濱治療可以延長(zhǎng)患者的生存期。長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑化療可以通過(guò)干擾微管蛋白的形成，抑制細(xì)胞的有絲分裂。樊青霞等[18]采用長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑化療方案對(duì)33例食管鱗癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示治療有效率為44.79%，且不良反應(yīng)小，因此認(rèn)為該方法具有臨床推廣價(jià)值。Conroy等[19]研究表明，采用長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案治療的晚期食管鱗癌患者的生存期明顯長(zhǎng)于單獨(dú)順鉑治療的患者（P＜0.05）。吉西他濱為胞嘧啶核苷衍生物，已有研究將其應(yīng)用于食管癌的化療中，并證實(shí)吉西他濱在晚期食管癌患者的治療中起到了積極的作用[13]。紫杉類(lèi)藥物可以抑制細(xì)胞的有絲分裂，相關(guān)研究從完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率方面進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)紫杉類(lèi)藥物化療的療效優(yōu)于順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療[20]。國(guó)外學(xué)者采用紫杉醇和順鉑聯(lián)合方案治療晚期食管癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)51例患者的治療有效率為43%。陳濤[21]在對(duì)食管癌患者進(jìn)行順鉑化療的過(guò)程中加入了化痰破癖方（陳皮、制半夏、制南星、茯苓等11種中藥物質(zhì)），結(jié)果證實(shí)加入化痰破癖方組患者的卡氏評(píng)分、臨床癥狀及藥物引起的不良反應(yīng)均較單獨(dú)化療組患者有所改善，療效明顯。

5 高壓氧治療現(xiàn)狀

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，許多疾病的發(fā)生過(guò)程都涉及氧氣，氧氣既可以作為原料參與疾病反應(yīng)，也可以作為催化劑催化多種病理進(jìn)程，其在機(jī)體抵抗力增強(qiáng)、血管發(fā)生、上皮形成等多種生命進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。

氧壓超過(guò)1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓（atmosphere absolute，ATA）的環(huán)境稱(chēng)為高壓環(huán)境。在高壓環(huán)境中，呼吸氣體中的氧分壓大于1個(gè)ATA者，稱(chēng)為高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）。HBO治療可以改善機(jī)體缺氧狀態(tài)，增加血氧量和組織含氧量，已在許多缺氧疾病中得到廣泛應(yīng)用[22]。在HBO環(huán)境中，腫瘤組織氧分壓的增長(zhǎng)速度明顯高于正常組織，一般在HBO中處理30 min即可被監(jiān)測(cè)到。早期研究中，人們不清楚HBO對(duì)腫瘤發(fā)展是促進(jìn)作用還是抑制作用，所以在HBO治療的應(yīng)用方面存在很大爭(zhēng)議。21世紀(jì)初，已證實(shí)HBO并未促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。臨床病例中實(shí)體腫瘤多處于缺氧的微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞壓迫血管，血液流速減慢，造成急性缺氧環(huán)境，影響正常細(xì)胞的狀態(tài)。而腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增需要氧氣，同時(shí)也會(huì)誘導(dǎo)生成新血管，新血管生成速度低于細(xì)胞擴(kuò)增便會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期慢性缺氧環(huán)境。由于腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)力更強(qiáng)，在這種低氧情況時(shí)，相比正常細(xì)胞，會(huì)競(jìng)爭(zhēng)更多的氧氣用于存活[23]。通常認(rèn)為缺氧會(huì)抑制所有細(xì)胞生長(zhǎng)，相關(guān)研究表明，缺氧可誘發(fā)包括腫瘤擴(kuò)增在內(nèi)的多種疾病進(jìn)程，腫瘤細(xì)胞也可以通過(guò)一系列調(diào)節(jié)作用改善自身氧合能力[23]。近年來(lái)，多項(xiàng)臨床治療中已應(yīng)用HBO治療。HBO治療的機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未明確。已有研究發(fā)現(xiàn)，氧濃度的變化可能通過(guò)影響細(xì)胞信號(hào)通路、血管生成、腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移等方式，影響正常細(xì)胞生長(zhǎng)[24]。

6 HBO與腫瘤疾病的研究

黃天橋[25]在對(duì)人喉咽癌裸鼠皮下移植瘤生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，HBO處理組移植瘤的大小和重量明顯降低；免疫組化結(jié)果顯示，人成纖維細(xì)胞激活蛋白α的表達(dá)較對(duì)照組減弱，且HBO抑瘤效果與處理時(shí)間和處理次數(shù)有關(guān)。闕振達(dá)[26]對(duì)咽喉腫瘤術(shù)后患者進(jìn)行HBO治療，其中83例患者中，48例患者接受HBO治療，35例患者行常規(guī)換藥，通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，HBO治療組患者的創(chuàng)傷愈合時(shí)間短于常規(guī)換藥組患者（P＜0.05）。科研實(shí)驗(yàn)中，HBO的作用雖得到證實(shí)，但臨床應(yīng)用仍缺乏更多有利證據(jù)。HBO對(duì)大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯抑制作用，分析其原因可能與減少血管密度有關(guān)，整體實(shí)驗(yàn)以移植瘤為對(duì)象，體內(nèi)腫瘤未參與研究。

7 HBO與化療

單獨(dú)化療對(duì)晚期食管癌患者的治療效果并不能令人滿意，化療聯(lián)合HBO治療在食管癌中的臨床治療效果還未被證實(shí)。岳愷等[27]對(duì)20只食管鱗癌荷瘤模型鼠進(jìn)行HBO聯(lián)合化療實(shí)驗(yàn)，經(jīng)Tunel凋亡檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBO聯(lián)合順鉑治療可以促進(jìn)食管鱗癌細(xì)胞的凋亡。食管癌患者的HBO治療方案尚未見(jiàn)報(bào)道。

抗藥性是化療中很容易出現(xiàn)的一種反應(yīng)，而細(xì)胞的乏氧狀態(tài)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞抗藥性的因素之一[23]。Al-Waili等[28]研究證明，HBO可以作為輔助手段參與治療，并應(yīng)用于臨床。后續(xù)的多項(xiàng)體內(nèi)、體外研究均證實(shí)，HBO具有增強(qiáng)化療效果的作用，但二者的結(jié)合機(jī)制尚不清楚[29-30]。腫瘤基因改變、增加化療藥物的作用時(shí)間、提升細(xì)胞對(duì)藥物的吸收等，均可能是增加化療效應(yīng)的因素。

Suzuki等[31]研究表明，在膠質(zhì)瘤患者的治療中，HBO能夠延長(zhǎng)卡鉑的作用時(shí)間，同時(shí)發(fā)現(xiàn)HBO可以改變腫瘤細(xì)胞的通透性，利于化療藥物滲透入細(xì)胞內(nèi)。王玉波等[32]對(duì)肺腺癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與順鉑化療相比，HBO聯(lián)合順鉑化療的方式可以明顯促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞的凋亡。Selvendiran等[33]對(duì)人類(lèi)卵巢癌移植瘤進(jìn)行研究，結(jié)果顯示HBO聯(lián)合化療組的腫瘤體積明顯小于單獨(dú)化療組（P＜0.05）。劉凱[23]研究發(fā)現(xiàn)，單次的HBO處理不影響FaDu細(xì)胞凋亡，HBO與順鉑聯(lián)合則會(huì)增強(qiáng)順鉑的療效，促進(jìn)FaDu細(xì)胞凋亡，其治療效果與聯(lián)合組HBO時(shí)間窗相關(guān)。

8 小結(jié)與展望

目前化療聯(lián)合HBO治療研究的主要困難是HBO的作用機(jī)制，及其對(duì)化療藥物的影響尚未明確，而當(dāng)前的研究多集中于科研水平，且多數(shù)是體外培養(yǎng)的細(xì)胞，或移植瘤模型動(dòng)物，體內(nèi)研究偏少，臨床應(yīng)用更為少見(jiàn)。在對(duì)食管癌的研究中，單獨(dú)化療的治療效果不是很理想，對(duì)于不能手術(shù)的晚期食管癌患者，在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合HBO治療，具有十分重要的意義，而更多手段綜合治療也將成為食管癌治療的發(fā)展趨勢(shì)。