下咽癌根治性放（化）療后復發的再治療

張燁，王曉雷

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院頭頸外科，北京 100021

頭頸部惡性腫瘤為中國第七大惡性腫瘤，年發病病例數量約為10.8萬[1]。其中，下咽癌約占頭頸部惡性腫瘤的5%，以鱗狀細胞癌為主[2]。下咽癌可根據亞區劃分為梨狀窩癌、下咽后壁癌和環后癌。其中，梨狀窩癌約占70%，其次是下咽后壁癌，環后癌最少見[3]。根據發病部位的不同，下咽癌表現出不同的性別特征，例如梨狀窩癌和下咽后壁癌多發生于男性，環后癌則多發生于女性。由于下咽的位置隱蔽，且下咽癌具有沿黏膜下侵犯浸潤、易轉移的特點，其早期癥狀不明顯，多數下咽癌患者就診時已是晚期，因此，下咽癌患者的預后較其他頭頸部惡性腫瘤患者差[4]。下咽位于呼吸道和消化道的分界處，其治療涉及呼吸、吞咽、發音功能的保護問題。目前，在美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布的頭頸部腫瘤臨床實踐指南[5]中，對于大部分T1N0期和部分T2N0期患者（可行留喉手術）推薦行根治性放療聯合或不聯合同步化療[以下簡稱“根治性放（化）療”]；對于T2～3期和T1N+期患者推薦可直接行根治性放（化）療或先行誘導化療后完全緩解者再行根治性放（化）療；T4a期患者可行根治性放（化）療，但推薦級別較低。隨著放療技術的不斷發展，根治性放（化）療已成為部分下咽癌患者的推薦治療手段，其器官功能保護好的特點被廣泛認可，但根治性放（化）療后復發、殘留、遠處轉移的情況仍不容忽視。有研究顯示，根治性放（化）療后，50%～60%的下咽癌患者出現復發，4.2%的患者出現遠處轉移[6-7]。因此，根治性放（化）療后的再治療成為了不可逃避的問題，對于部分局部、區域復發的患者，可行手術挽救或再放療；對于其他患者，則通過化療、支持治療等全身治療方式控制患者的臨床癥狀，提高患者的生活質量，并延長患者的生存期。本文從手術挽救、再放療、全身治療等方面對下咽癌根治性放（化）療后復發再治療的研究進展作一綜述。

1 手術挽救

1.1 原發灶的手術挽救

對于根治性放（化）療后復發的下咽癌患者，在綜合評估腫瘤可切除的情況下，挽救性手術通常是首選的有效治療手段。研究顯示，根治性放療后局部復發下咽癌患者行手術挽救的成功率為40%[8]。雖然手術挽救面臨著局部難以切除、修復重建困難等問題，但成功行手術挽救可提高局部復發患者的生存率，行手術挽救的患者5年生存率為57.1%，而行非手術治療患者的5年生存率僅為3.5%[9]。有研究對41例放療后復發的下咽癌患者的臨床資料進行回顧性分析，結果發現，腫瘤的原始T分期及腫瘤位置是患者能否行挽救性手術的重要影響因素，T1期、T2期和腫瘤位于環后、梨狀窩的患者復發后行手術挽救的可能性更大[9]。挽救性手術多采取全喉、全下咽（+全食管）切除的方式，僅一小部分發現極早的患者可行喉、下咽部分切除術，以達到腫瘤根治性切除的目的。盡管于手術時做到足夠的切除范圍，但仍可見到12.5%～41.0%的切緣陽性率，而切緣陽性患者再復發的數量明顯增多，3年生存率下降[10-12]。

1.2 挽救性手術的術后并發癥

對于根治性放（化）療后1年內行挽救性手術患者，其術后并發癥的發生率高于根治性放（化）療后1年后行挽救性手術的患者[13-14]。復發患者行挽救性手術后，常見的并發癥包括咽瘺、傷口裂開、術后出血等。研究顯示，根治性放（化）療失敗后，挽救性全喉切除術患者的并發癥發生率為50%～92%，其中，咽瘺的發生率為11%～58%[15]。

1.3 原發灶手術挽救后的修復

下咽癌根治性放（化）療后復發患者行挽救性手術后，針對下咽的缺損，目前國內外有多種手術修復方法。有研究發現，選取放療照射野外的組織進行修復的方法，可以解決由放療所致的局部組織愈合能力下降的問題，并提高傷口的愈合率，減少術后咽瘺等并發癥的發生[16]。Gil等[17]研究認為，術前已接受放（化）療是挽救性手術后咽瘺發生的獨立危險因素。在該研究中，胸大肌皮瓣修復組中，有64%的患者術前曾接受過放（化）療，而不修復組中，25%的患者術前曾接受過放（化）療，但兩組患者在咽瘺的發生率方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示了皮瓣修復對于減少曾接受放（化）療患者挽救性手術術后咽瘺的發生的潛在作用。Paleri等[18]對共包含了近600例行挽救性全喉切除術患者的7個研究進行系統性回顧分析發現，對于放（化）療后行挽救性手術的患者，組織瓣修復在預防咽瘺的發生方面具有明顯的優勢，與不修復相比，組織瓣修復可使咽瘺的發生率下降1/3。

1.4 修復方式的選擇

1960年由ONG和LEE[19]首次提出的將胃上提與口咽吻合的方法是最早出現的修復方法。該方法的優勢在于其僅有一個吻合口，這有助于降低術后吻合口狹窄及咽瘺的發生率。但有研究顯示，該術式的死亡率為5%～25%，術后并發癥的發生率為26%～55%[20-21]。張彬等[22]回顧性分析了92例行咽胃吻合術的患者的臨床資料，結果與上述研究基本相符，其中，有40例患者出現與重建相關的近期并發癥，發生率為43%，其中，手術死亡患者10例（11%），嚴重并發癥（包括替代或移植物壞死、吻合口瘺、縱隔感染、頸動脈感染后破裂出血、上消化道出血、脾出血和腹部傷口疝等）26例（28%），一般并發癥（包括傷口感染、傷口積液、胸腔積液、氣胸和傷口延遲愈合等）19例（21%）。胸大肌皮瓣、前臂游離皮瓣、股前外側皮瓣、游離空腸等修復方法被相繼報道[23-26]。Chan等[26]研究認為，行游離空腸修復法后，患者咽瘺的發生率為4.6%，吻合口狹窄的發生率為2.3%，均低于胸大肌皮瓣修復法（咽瘺的發生率為23.9%，吻合口狹窄的發生率為27.2%）和股前外側皮瓣修復法（咽瘺的發生率為12.5%，吻合口狹窄的發生率為12.5%）；在條件適合的情況下，游離空腸修復法是下咽環周缺損的首選修復方式。Yu等[27]則認為，應用95%的股前外側皮瓣修復患者恢復完全經口進食，且利用氣管食管造瘺方法恢復語言功能的滿意率達89%，高于游離空腸修復法的22%。對于下咽癌根治性放（化）療后復發行挽救性手術時的修復方式，目前尚無公認的最佳選擇，應結合患者的具體情況及手術醫師的水平進行綜合選擇。

1.5 區域復發/殘留淋巴結的處理

區域復發/殘留淋巴結的處理方式一直存在爭議。放（化）療后頸部組織增生、壞死以及腫瘤在淋巴結內的分布不均導致CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超聲的診斷困難，甚至是穿刺細胞學假陰性結果等的出現，使治療后頸部區域評估受到影響[28-29]。對于N1期患者，目前認為，根治性放（化）療后的區域控制率高，僅在臨床懷疑頸部轉移淋巴結殘留時對患者行頸清掃術[30]。對于 N2～3期患者，部分學者認為應對所有 N2～3期患者行計劃性頸清掃術，以提高區域控制率[31]。更多大樣本的研究則認為，對于行根治性放（化）療后完全緩解的N2～3期患者可采取觀察的策略，即暫不行計劃性頸清掃術，這并不影響患者的預后，而對于未達到完全緩解的患者則行計劃性頸清掃術[32-33]。對于頸清掃術的范圍，傳統觀念認為，由于根治性放（化）療后淋巴結復發/殘留的手術挽救極其困難，應對根治性放（化）療后淋巴結復發/殘留患者行（改良）根治性頸清掃術，以達到消除所有殘留轉移淋巴結的目的。但Robbins等[34]研究發現，對淋巴結殘留患者行擇區頸清掃術，患者的總生存期與行改良根治性頸清掃術患者的總生存期比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。并通過進一步的研究發現，對于殘留淋巴結局限于1個亞區的患者，清掃范圍在兩個亞區以內的擇區頸清掃術也是值得推薦的[35]。

2 再放療

既往的觀點認為，根治性放療已達到組織可耐受的最大劑量，若患者行根治性放療后復發，再放療則會給患者帶來嚴重的不良反應，提高并發癥的發生率[36-37]。因此，再放療曾一度不被學者接受。根治性放療后復發再放療的主要并發癥包括放射性骨壞死、頸動脈破裂、放射性黏膜壞死、敗血癥等[38-39]。近年來，隨著放療技術的不斷發展，再放療這一治療方法逐漸受到越來越多學者的認可。調強放療和立體定向放療是放療技術發展的代表性成果，具有可以提高靶區放療劑量，同時減少對周圍正常組織照射劑量的優點，從而提高局部區域控制率，保護正常組織，減少并發癥的發生[40-41]。同時，TOMO放療、質子放療等技術也逐漸應用于臨床。

2.1 手術挽救后的再放療

對于可行挽救性手術的患者，挽救性手術后輔以再放療被逐漸接受。Janot等[42]對130例行挽救性手術的患者進行了隨機對照研究，65例患者單純行挽救性手術，65例患者行挽救手術后行再放（化）療，研究發現，術后放（化）療與單純行挽救性手術相比，雖然患者的總生存期未明顯延長，但無病生存期延長，局部區域控制率提高；基于術后再放（化）療患者的遠期不良反應發生率高于單純行挽救性手術患者這一特點，研究者認為應對具有術后切緣陽性、淋巴結包膜外侵犯等再復發高危因素的患者行術后的再放（化）療。另有研究發現，首次放療后復發的時間是影響再放療后患者獲益的主要影響因素，且兩次放療的間隔時間應大于6個月、患者的全身狀況良好[43-45]。

2.2 無法行挽救性手術患者的再放療

對于無法行挽救性手術的患者，再放療結合化療成為一種選擇。但此治療方法目前仍存在較大的爭議。美國腫瘤放射治療協作組的一項Ⅱ期臨床試驗認為，放療聯合順鉑+紫杉醇化療患者的中位生存期、1年和2年生存率均高于既往單純應用化療的患者，但嚴重并發癥的發生率較高[46]。一個面向全美各州放療醫師的調查問卷中，涉及對1例行根治性放（化）療后2年局部復發患者的后續治療意見調查，結果顯示，約66.7%的醫師在臨床工作中傾向于選擇放療聯合化療這種治療方式，而當復發時間更改為6個月時，考慮組織耐受能力等因素，67.0%的醫師將治療方案調整為單純化療[47]。Tortochaux等[48]的復發后再放療結合化療與單純化療相比的Ⅲ期臨床試驗因入組過慢的問題而被提前終止，因此未能夠得出可靠的結論。

3 全身治療

根治性放（化）療后復發下咽癌患者的全身治療方法主要為姑息性治療。順鉑、卡鉑、多西他賽、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、培美曲塞、甲氨蝶呤等均被認為可應用于復發患者的單藥化療，但有效率僅為10%～30%，且單藥應用時，各藥物對患者生存率的影響無顯著差別[49]。多藥聯合應用可提高有效率和局部區域控制率，但藥物帶來的不良反應更大，且對于患者的總生存期無明顯的改善作用，可應用于年輕、全身狀況好、需要盡快緩解癥狀的患者[50]。西妥昔單抗是一種針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向藥物。對于以鉑類為基礎的化療方案耐藥的患者，單藥應用西妥昔單抗顯示出了較好的治療效果[51]。Ⅲ期臨床試驗顯示，西妥昔單抗與順鉑聯合應用與單藥順鉑相比，雖不能夠延長患者的總生存期和無進展生存期，但有效率從10%上升至26%[52]。另一項隨機對照研究將442例患者隨機分為兩組，一組患者為未使用西妥昔單抗組，患者應用順鉑+5-氟尿嘧啶方案或卡鉑+5-氟尿嘧啶方案進行治療；另一組為聯合西妥昔單抗組，患者應用順鉑+5-氟尿嘧啶+西妥昔單抗方案或卡鉑+5-氟尿嘧啶+西妥昔單抗方案進行治療，結果顯示，聯合西妥昔單抗組患者的總生存期較未使用西妥昔單抗組患者延長了2.7個月（10.1個月vs7.4個月），無進展生存期和有效率也高于未使用西妥昔單抗組[53]。目前，派姆單抗、貝伐珠單抗、帕尼單抗、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼等靶向藥物也展現出了較好的應用前景，但其具體的臨床效果仍有待進行進一步深入的研究。

綜上所述，根治性放（化）療后復發患者的再治療仍面臨較多的困難。挽救性手術治療仍是下咽癌根治性放（化）療后復發患者首選的有效治療手段。近年來，影像學技術的不斷發展為盡早發現復發病灶提供了可能；放療技術的發展和新型化療靶向藥物的出現在增強治療效果、減少不良反應、提高患者生活質量方面發揮了重要的作用。對于根治性放（化）療后復發患者的治療選擇，應多學科聯合，綜合考慮患者的具體情況，從而制定出個體化的治療方案。同時。期待新的研究成果應用于臨床，以延長患者的生存期，提高患者的生活質量。