阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌的研究進展

楊廣建，王燕

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科，北京 100021

肺癌是中國發病率最高的惡性腫瘤，5年生存率僅為20%，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作為其主要的病理類型，占所有肺癌的80%～85%[1]。目前含鉑雙藥聯合化療方案為晚期驅動基因野生型NSCLC的標準一線治療方案，但如單純化療的療效已進入平臺期，患者的總體有效率僅為25%～35%，中位總生存時間僅為8～10個月，1年生存率僅為30%～40%[2]。研究指出，在既定的鉑類方案中增加化療藥物，對NSCLC患者的預后并無顯著改善，且可能導致藥物不良反應增加[3]。

20世紀末，血管生成在肺癌中的地位被多項研究所確立，研究發現新生血管能為腫瘤生長提供氧和營養，微血管密度的增加與腫瘤生長和預后不良密切相關[4]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），尤其是VEGFR-2所介導的信號通路是其中最關鍵的調節途徑，可以調控血管內皮細胞的增殖、遷移、存活以及通透性的改變，在促進血管生成中發揮重要作用[5-6]。通過抑制VEGF與VEGFR的結合，阻斷下游通路的激活繼而抑制腫瘤新生血管生成，可達到抑制腫瘤生長的目的。抗血管生成藥物的出現為晚期驅動基因野生型NSCLC的治療帶來了希望。目前中國被批準應用于NSCLC治療的抗血管生成藥物主要是貝伐珠單抗（bevacizumab）和重組人血管內皮抑素（endostar）。貝伐珠單抗作為一種重組的人源化單克隆抗體，通過與VEGF結合阻斷其生物學活性，從而發揮抗血管生成的作用[7]。ECOG4599研究表明，對于晚期非鱗癌NSCLC患者，一線接受紫杉醇+卡鉑方案聯合貝伐珠單抗治療較紫杉醇+卡鉑方案單純化療具有明顯的總生存獲益及無進展生存獲益，總生存時間（overall survival，OS）分別為12.3個月和10.3個月（P=0.003），無進展生存時間（progression-free survival，PFS）分別為6.2個月和4.5個月（P＜0.01），但治療相關死亡的風險增加，且年長者（≥70歲）不能從中獲益[8]。另一項Ⅲ期隨機對照試驗比較不同劑量的貝伐珠單抗聯合吉西他濱+順鉑（GP）方案以及單純GP方案治療NSCLC的療效，結果發現聯合治療組患者的PFS明顯長于單純化療組[9]，說明貝伐珠單抗聯合化療能夠為晚期NSCLC患者帶來臨床獲益。目前貝伐珠單抗是中國第一個也是唯一一個獲批在晚期NSCLC一線治療中，通過與化療聯合可以延長OS的靶向藥物[7]。另一種關于抗腫瘤血管生成藥物重組人血管內皮抑素的Ⅲ期臨床研究結果表明，長春瑞濱+鉑類聯合重組人血管內皮抑素與聯合安慰劑相比，可明顯延長患者的中位腫瘤進展時間（6.3個月vs3.6個月，P＜0.01）[10]。

阿帕替尼為中國自主研發的新一代口服抗血管生成藥物，主要作用于VEGFR-2，也可作用于一類受體酪氨酸激酶，如C-Kit、RET和c-src，從而發揮抗腫瘤作用[11]。VEGF-2通過激活絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，從而促進血管內皮細胞增殖。阿帕替尼可抑制VEGFR-2的活性，從而減少MAPK的活化，抑制血管內皮細胞增殖，達到抗腫瘤血管生成的作用[12]。

1 阿帕替尼單藥治療晚期NSCLC的基礎研究

Ⅲ期臨床試驗已證實阿帕替尼在晚期胃癌治療中的突出療效，顯著延長了二線治療失敗的晚期胃癌患者的OS[13]，目前已被中國批準用于三線治療晚期胃腺癌或胃食管結合部腺癌。

在晚期NSCLC治療領域，關于阿帕替尼的基礎和臨床研究目前還在積極地進行。研究表明，多藥耐藥性（multi-drug resistant，MDR）的發生與細胞膜表面的ATP結合盒式轉運蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC轉運蛋白）有關，ABC轉運蛋白家族可以將化療藥物從細胞內排出，從而減弱藥物的細胞毒作用[14]。Zhu等[15]研究表明，阿帕替尼可促進肺癌干細胞凋亡，同時降低VEGFR-2以及耐藥蛋白P-gp和ABCG2的表達水平，同時該研究結果為阿帕替尼應用于耐藥及復發的晚期肺癌患者提供了重要的分子生物學依據。這也進一步提示，對于一線化療失敗的肺癌患者，使用阿帕替尼維持治療可能殺死殘留的腫瘤干細胞，從而達到更好的療效；對于靶向治療后病灶明顯減小的患者，序貫使用阿帕替尼抑制腫瘤干細胞，也許能夠延長患者的PFS；對于化療或靶向治療后進展的患者，聯合阿帕替尼治療可能會逆轉耐藥。

研究發現，除了VEGF，基質金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein9，MMP9）也可能參與腫瘤進展的許多過程，如基質膜降解、腫瘤細胞進入血液循環、局部遷移、腫瘤生長和血管生成的微環境形成等[16]。Zheng等[17]研究發現，MMP9在Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者中的表達水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者，且其表達水平與腫瘤轉移密切相關。MMP9高表達的NSCLC患者的5年生存率低于MMP9低表達的患者（4.7%vs19.0%，P＜0.05）。錢海紅[18]研究發現，含鉑雙藥化療有效的NSCLC患者的血清MMP9水平較化療前降低（P＜0.05），提示MMP9可以反映患者病情變化，可為預后評估提供依據。李旭等[19]選取86例晚期NSCLC患者，隨機分為兩組，觀察組患者給予阿帕替尼治療，對照組患者給予紫杉醇單藥化療，隨訪記錄治療前后兩組患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、VEGF、MMP9水平的變化情況及療效。結果顯示，治療后觀察組患者的CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9水平均低于對照組（P＜0.05）。觀察組患者的總有效率為95.35%，高于對照組的76.74%，差異有統計學意義（P＜0.05）。上述研究結果進一步說明，阿帕替尼單藥治療在延緩晚期NSCLC患者的腫瘤轉移進展方面具有一定作用。

2 阿帕替尼單藥治療晚期非鱗癌NSCLC

阿帕替尼作為中國自主研發的新一代口服抗血管生成藥物，近年來在晚期非鱗癌NSCLC中的臨床應用日益增多。Zhang等[20]進行的肺癌Ⅱ期多中心隨機對照臨床試驗結果表明，與安慰劑比較，單藥阿帕替尼（750 mg/d）可明顯延長二線治療失敗后晚期非鱗癌NSCLC患者的中位PFS（1.9個月vs4.7個月，P＜0.01）；阿帕替尼組和安慰劑組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為12.2%和0，疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為68.9%和24.4%；阿帕替尼組患者的主要不良反應為蛋白尿、高血壓和手足綜合征，但這些不良反應均為輕至中度，且均能對癥控制。Wu等[21]進行的一項單中心單臂Ⅱ期臨床試驗結果表明，單藥阿帕替尼（500 mg/d）末線治療晚期非鱗癌NSCLC后，患者的中位PFS為3.22個月，ORR為18.18%，DCR為69.69%。在安全性方面，3～4級不良反應發生率為20%，其中最多見的是手足皮膚反應、高血壓、蛋白尿。特別值得注意的是，該試驗中6例患者的阿帕替尼持續治療時間超過5個月，6個月生存率為76.98%，12個月生存率為57.48%。與Zhang等[20]的研究數據相比，該研究中患者的病程更長，整體狀況更差，阿帕替尼服用劑量更低，但是療效接近。上述研究結果提示，阿帕替尼單藥作為三線及以上化療方案治療晚期非鱗癌NSCLC，具有較確切的臨床療效及可接受的安全性。基于上述Ⅱ期臨床試驗研究結果，關于阿帕替尼單藥治療既往二線治療失敗的晚期EGFR野生型非鱗癌NSCLC的Ⅲ期多中心隨機對照臨床試驗（NCT02332512）[22]正在開展中，主要療效指標為OS，期待相關研究數據的公布。

此外，很多回顧性分析數據也表明阿帕替尼單藥治療晚期NSCLC具有一定的療效，且安全性可接受。石明偉等[23]研究結果表明，阿帕替尼（500 mg/d）治療NSCLC后，患者的中位PFS為4.8個月，ORR為13.89%，DCR為83.33%，其中30.55%的患者發生3級及以上不良反應，主要為高血壓、血小板減少和手足皮膚反應，未發現嚴重不良反應。Song等[24]回顧性分析阿帕替尼（500 mg/d）單藥治療二線治療后進展的晚期NSCLC患者的臨床資料，ORR為9.5%，DCR為61.9%，中位PFS為4.2個月，中位OS為6.0個月；3級及以上不良反應發生率為50%，所有患者均未發生4級不良反應。

3 阿帕替尼聯合化療治療晚期非鱗癌NSCLC

基于貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑素等一線抗血管生成藥物聯合化療提高NSCLC客觀療效的臨床證據，針對NSCLC二線抗血管生成藥物（如尼達尼布、雷莫蘆單抗）的相關臨床試驗也進行了其與化療藥物聯用和單藥化療的臨床療效研究。LUME-Lung 1Ⅲ期臨床試驗結果顯示，新型三聯血管激酶抑制劑尼達尼布聯合多西他賽治療的肺腺癌患者與安慰劑聯合多西他賽治療的肺腺癌患者比較，前者的OS長于后者（12.6個月vs10.3個月，P=0.0359，HR=0.83），PFS明顯長于后者（3.4個月vs2.7個月，P=0.0019，HR=0.79）[25]。REVEL Ⅲ期臨床研究結果表明，對于一線含鉑化療進展的晚期NSCLC患者，多西他賽聯合雷莫蘆單抗組患者的ORR明顯高于多西他賽聯合安慰劑組（22.9%vs13.6%，P＜0.01），中位OS長于多西他賽聯合安慰劑組（10.5個月vs9.1個月），PFS長于多西他賽聯合安慰劑組（4.5個月vs3.0個月）[26]。該項研究擴展了復發性或難治性NSCLC患者的抗血管生成治療選擇。

至于阿帕替尼與化療藥物聯合應用是否也能如貝伐珠單抗一樣產生協同增效作用，目前尚缺乏充分的證據，但已有相關學者進行了探索和嘗試。研究表明，阿帕替尼對胃癌、肺癌、肝癌等多種腫瘤細胞的增殖表現出直接抑制作用，其與化療藥物聯用表現出協同作用并且不會增加不良反應[27]。也有研究顯示，化療藥物如吉西他濱等可以短暫引起VEGF下降后隨即又升高[28]，故于化療藥物使用后或同時使用抗血管生成藥物可降低化療所致的VEGF上調所產生的作用，可能達到更好的治療效果。

王永莎等[29]通過研究阿帕替尼聯合紫杉醇不同時序給藥對肺癌動物模型的抗腫瘤效應，發現阿帕替尼聯合紫杉醇治療組較阿帕替尼單藥組及紫杉醇單藥組患者的療效更佳，且阿帕替尼聯合紫杉醇同時用藥的方式，無論對VEGFR-2水平還是細胞凋亡數目的影響，均較單藥組及其他非同時聯合用藥組更有效，差異均有統計學意義（P＜0.05）。Tian等[11]檢測阿帕替尼與多種化療藥物聯合作用于肺癌及腸癌裸鼠移植瘤模型的作用效果，結果顯示阿帕替尼與多西紫杉醇、多柔比星分別聯合可明顯抑制肺癌移植瘤的生長，與阿帕替尼組及單藥化療組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。王學敏等[30]研究發現，非鱗癌NSCLC患者一線治療失敗后，與單純化療相比，二線或三線化療聯合阿帕替尼治療的患者具有更好的生存獲益。二線化療聯合阿帕替尼患者與單純化療患者的PFS分別為8.0個月和4.0個月（P=0.027）；三線化療聯合阿帕替尼患者與單純化療患者的PFS分別為5.0個月和3.6個月（P=0.004）。二線化療聯合阿帕替尼患者與單純化療患者的OS分別為11.0個月和8.3個月（P=0.017）；三線化療聯合阿帕替尼患者與單純化療患者的OS分別為9.0個月和6.0個月（P=0.033），與王永莎等[29]的研究結論一致。阿帕替尼聯合化療時臨床療效更佳，除了抗腫瘤效應疊加外，還可能與阿帕替尼增強機體對化療藥物的敏感性，逆轉化療耐藥性從而提高療效有關[28]。

但是目前關于阿帕替尼與細胞毒化療藥物聯合應用的研究尚處于初步階段，實驗數據尚不充分。尤其是對于晚期NSCLC，阿帕替尼與何種化療藥物一線聯合應用時療效最佳，阿帕替尼聯合化療時的最佳劑量是多少，目前均無定論，后續前瞻性臨床研究的開展具有非常重要的臨床指導意義。

4 阿帕替尼單藥及聯合化療治療晚期肺鱗癌

在肺鱗癌方面，阿帕替尼的有效性及安全性鮮有報道。鱗癌作為NSCLC的一個主要病理類型，無論是化療還是靶向治療都比較困難，尤其是抗血管生成藥物的應用受到極大的阻礙。一項Ⅱ期臨床研究中，貝伐珠單抗治療組中有相當大比例的患者發生致命性大咯血、肺出血等[31]。該研究結果顯示，貝伐珠單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細胞組織學之間存在很大的關聯，因此在后期研究中排除了鱗癌患者。基于組織學類型與貝伐珠單抗治療安全性的關系，使得貝伐珠單抗聯合化療只被推薦用于晚期非鱗癌NSCLC的治療。

晚期肺鱗癌在一線或多線治療進展后尚無標準治療方案推薦。Totani等[32]開展的一項關于替吉奧單藥二線治療進展期NSCLC的Ⅱ期臨床研究顯示，DCR為39.6%，中位OS為8.2個月，1年生存率為29.6%，且不良反應少，耐受性好。Shi等[33]研究阿帕替尼聯合替吉奧方案作為晚期肺鱗癌二線或后線治療的療效及安全性，試驗入組了16例晚期肺鱗癌患者，其中7例患者可評估療效，部分緩解1例，疾病穩定6例；最常見的不良反應為高血壓，高血壓及其他不良反應均可耐受，未發生治療相關性出血。該研究表明阿帕替尼聯合替吉奧治療進展期肺鱗癌具有一定的可行性和有效性，但是阿帕替尼應該在部分嚴格篩選后的肺鱗癌患者中應用，阿帕替尼在肺鱗癌中的真實療效還需更大樣本量、多中心的研究數據驗證，還需要進一步探索。

綜上所述，阿帕替尼作為一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，阻斷其下游的信號轉導，從而發揮高效的抗腫瘤血管生成作用。在非小細胞肺癌治療領域，阿帕替尼正顯示出較高的有效性及可接受的安全性。相信隨著后續研究的逐步開展和更多臨床經驗的不斷積累，阿帕替尼能為更多晚期NSCLC患者的治療帶來獲益。