氯胺酮在癌痛治療中的潛在作用研究進展

王喜繁,王立萍,王玉,吳曉紅,韓非

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院麻醉科,哈爾濱1500810

國家癌癥中心2017年數據顯示:"在中國,每年新發癌癥病例達429萬例,占全球新發病例的20%,死亡281萬例"[1].相當于每天約1萬人確診癌癥,平均每分鐘約有7人確診癌癥.每年全世界有超過1000萬人被診斷患有癌癥,到2020年這一數字將增至1500萬[2].疼痛是癌癥患者的常見癥狀,據報道,癌痛在抗癌治療期間發生率為55%,晚期、轉移性或終末期癌癥患者發生率為66%,所有患者中38%～56%有中重度疼痛[3].癌痛可以是傷害感受性(軀體或內臟)、神經病理性或混合型[4].癌癥相關疼痛的原因是多因素的,并且取決于癌癥的類型、階段、轉移部位、并存疾病和心理因素等情況[5-6],腫瘤局部破壞和質量效應、治療(手術、化療或放療)和偶發原因(如骨關節炎)均易導致癌癥相關疼痛[7].抑郁癥在癌癥中具有雙重關聯性,這可能會使疼痛的管理復雜化[8].世界衛生組織起草了關于癌痛治療的三階梯療法:非阿片類藥物、弱阿片類藥物(用于輕度至中度疼痛的止痛劑)和強阿片類藥物(用于中度至重度疼痛的止痛劑),當非阿片類藥物治療失敗或不充分時,可用阿片類藥物來治療癌痛[9].患有晚期癌癥的患者由于非阿片類藥物的不良反應或療效不佳,往往需要在治療6個月內使用阿片類藥物[10].現有證據表明,95%以上服用阿片類藥物的患者能耐受中度或重度疼痛[11],接受阿片類藥物治療的人群中有10%～20%的不良事件是需要治療的.例如,服藥可能會影響日常活動,日常生活的有效參與和生活質量會下降.而且,即使使用高劑量阿片類藥物,在阿片類藥物無反應或耐受的情況下,疼痛仍然不受控制.阿片類藥物還會導致多種不良反應,如便秘、惡心、嘔吐、呼吸抑制、過度鎮靜、尿潴留和瘙癢[12],其他不良反應包括耐受性降低、痛覺過敏、性腺功能減退、依賴甚至成癮[13-15].氯胺酮作為臨床常見鎮痛藥,已經廣泛應用于癌痛的治療.近些年,也有研究結果表明氯胺酮能夠誘導腫瘤細胞死亡,并且提高正常細胞的生物活性[16-17].

1 氯胺酮簡介

氯胺酮是一種N-甲基D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)選擇性拮抗藥,通過阻斷受體相關的離子通道,拮抗谷氨酸受體亞家族的NMDAR[18],作為麻醉藥的藥理基礎是選擇性地阻斷皮層聯絡系統和丘腦-皮層系統,臨床出現痛覺消失而意識可能部分存在的分離麻醉狀態[19-21].其鎮痛作用可單獨用于成年人外科手術、誘導麻醉及癌痛的治療[18,22].此外,臨床對照試驗和薈萃分析的結果表明氯胺酮具有明顯的抗抑郁作用,低于麻醉劑量的氯胺酮經靜脈或口服給藥可以快速改善抑郁癥患者的抑郁心理和自殺傾向[23-24].

2 氯胺酮的藥效動力學

氯胺酮的鎮痛機制一方面通過對脊髓和更高級的中樞神經系統NMDAR的藥理阻斷而實現[25],另一方面通過與阿片受體的相互作用而實現[26].有研究顯示,嗎啡聯合低劑量氯胺酮可以獲得更優的鎮痛效果[27].在抗抑郁方面,氯胺酮可以通過阻斷抑制性γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神經元的NMDAR,實現谷氨酸能神經元的去抑制,產生谷氨酸爆發,最終促進突觸蛋白合成與腦源性神經營養因子釋放而產生抗抑郁作用[28].值得注意的是,氯胺酮的快速抗抑郁效果并不是所有NMDAR拮抗藥的共性,而是氯胺酮獨有的[18].

3 氯胺酮的藥代動力學

靜脈給藥時,單劑量氯胺酮起效快,持續時間相對較短,在30 s內發揮作用,分布半衰期為10 min,消除半衰期為2.0～3.0 h;肌內注射5～15 min血漿濃度達峰值,作用時間為0.5～2.0 h;口服30 min血漿濃度達峰值,作用時間為4.0～6.0 h[29-30].由于廣泛的肝首過消除,氯胺酮的口服生物利用度相對較差.相反,有研究發現,鼻內使用氯胺酮的生物利用度為50%[31].從分布的角度看,氯胺酮具有高脂溶性和廣泛分布的特點,能迅速穿過血腦屏障,而在肝臟清除率較高[32].

4 氯胺酮的臨床安全性

癌痛管理很具有挑戰性,尤其是在終末期階段.多種途徑會介導癌痛,包括傷害性、神經病理性和中樞性,并且目前的藥物在解決這些途徑方面有限而且具有顯著的不良反應.根據其作用機制和不良反應等特點,氯胺酮已經在許多不同的試驗中得到評估.本文主要從氯胺酮不同的給藥途徑來說明其臨床安全性.

4.1 靜脈給藥

2014年的一項病例報告指出,一例乳腺癌轉移的患者開始以0.2 mg(/kg.h)(288 mg/24 h)的亞麻醉劑量輸注氯胺酮,并在2天內升至0.4 mg(/kg.h)(576 mg/24 h),然后開始從靜脈注射轉為口服氯胺酮3天,當劑量增加到0.4 mg(/kg.h)時,患者的疼痛完全緩解,而且沒有任何不良反應.由于患者的氯胺酮劑量穩定,阿片類藥物的需求量減少了61.4%,這一結果表明使用基于體重的靜脈連續輸注給藥和向口服氯胺酮的轉變在控制阿片類藥物難治性神經性癌痛方面是有效的[33].

4.2 鞘內給藥

鞘內注射給藥是通過腰部穿刺將藥物直接注入蛛網膜下腔,從而使藥物彌散在腦脊液中,并很快達到有效的血藥濃度.2010年的一項病例報告指出,患者鞘內自控注射氯胺酮右旋光學異構體(S-氯胺酮)(20 mg/d)復合嗎啡和布比卡因改善了頑固性癌痛的癥狀,并且未出現阿片類戒斷反應或其他不良反應(高血壓和神經功能障礙)的跡象[34].2000年,Miyamoto等[35]的一項研究證實了這一點,氯胺酮和嗎啡的椎管內共同給藥增加了內臟和軀體的抗傷害作用.Fisher等[36]的研究也提倡鞘內和硬膜外氯胺酮給藥用于治療對阿片類藥物升高無反應的嚴重難治性疼痛.

4.3 鼻內給藥

近期Page和Nirabhawane[37]做了一項研究,對口腔癌患者給予氯胺酮0.5 mg/kg(稀釋成50 mg/ml溶液)鼻內給藥,結果表明氯胺酮組患者換藥過程中偶發疼痛的評分較使用前明顯降低(P<0.01).而且沒有出現與成年患者服用氯胺酮相關的不良反應,包括高血壓、心動過速、骨骼肌活動過度、上呼吸道分泌物增多、眼球震顫和復視[38-39].另外也有一些氯胺酮鼻內給藥用于非癌痛治療有效的證據.Shimonovich等[40]的一項S-氯胺酮鼻內給藥與嗎啡治療作對比的研究結果顯示,各組疼痛評分降低的幅度相似,與嗎啡組相比,氯胺酮組患者的口干發生率較低.2017年Farnia等[41]將氯胺酮(1 mg/kg)鼻內給藥用于腎絞痛患者,結果表明給藥5 min時氯胺酮組的疼痛評分減少量與嗎啡組比較,差異有統計學意義(P=0.025).使用S-氯胺酮鼻內給藥治療神經性疼痛的另一項研究也顯示疼痛評分顯著降低[42].Nejati等[43]的一項隨機對照研究比較了氯胺酮聯合凝膠潤滑劑與單獨使用凝膠潤滑劑治療鼻胃管置入引起的疼痛,聯合組的疼痛評分低于對照組(P=0.026).

4.4 其他途徑

除了以上的給藥途徑,氯胺酮也可以口服和直腸給藥,但由于廣泛的肝首過消除,氯胺酮通過這些途徑治療的生物利用度很低.

5 小結與展望

美國因阿片類藥物過量而死亡的人數急劇增加,在過去15年增長了2倍[44].雖然在中國還未出現這種情況,但是目前阿片類藥物的應用存在的局限和不足也是值得思考的問題[45],故需要選擇用于癌痛和其他疼痛的非阿片類藥物.由于缺乏重疊的不良事件,氯胺酮可能是優異的輔助用藥,特別是對于癌癥患者的止痛.靜脈注射氯胺酮適用于住院患者,不適用于門診患者.口服途徑最常用于門診藥物治療,但利用率局限,相對起效延遲.氯胺酮鼻內給藥是一種很有前途的止痛方法,因為這種方法可快速重復給藥而且吸收迅速,允許門診維持劑量給藥,無需穿刺,也適合那些因惡心、嘔吐和脫水而難以實現靜脈給藥的患者,而且不會顯著增加晚期癌癥患者的不良反應[42].此外,由于沒有肝首過消除效應而具有比口服途徑更大的生物利用度.再者,鼻腔表面積大,溫度均勻,滲透性高且血管分布廣泛,有利于全身的吸收[46],既可通過調節中樞敏化和痛覺過敏來降低全身疼痛的嚴重程度[47],還可以改善與癌癥共存的抑郁癥[48-49].

總之,氯胺酮鼻內給藥是一種很值得推薦的止痛方法,對于癌癥患者而言是一種更舒適化和人性化的方法,但是關于氯胺酮鼻內給藥的研究還很有限,將來這方面的研究應側重于根據目前的阿片類藥物需求和其他因素來確定最佳的特異性劑量,從而不斷獲益.如果能夠將氯胺酮鼻內給藥普遍應用于臨床,尤其是癌痛的治療,則可能為臨床醫師控制癌痛提供一個更為簡單便捷的選擇,更有利于推進腫瘤科醫師以及麻醉科醫師共建舒適化醫療的進程,使癌癥患者在多元化的醫療中獲得心理和生理的雙重舒適.