卒中早期康復研究進展

王巍，巫嘉陵，2

腦血管病是一類具有高發病率、高致死率及高致殘率的疾病，該疾病給家庭及社會帶來了沉重負擔。目前普遍認為卒中后，在病情允許的前提下應盡早啟動康復治療，但開始康復治療的最佳時機、康復強度及獲益情況仍無明確定論。下面就卒中康復機制及近年來在卒中康復方面的研究進展作一綜述。

1 卒中康復機制

研究表明腦缺血損傷后會觸發一系列缺血瀑布反應，這一系列反應共同驅動大腦神經組織重組和再生，這是神經自發修復的細胞組織結構基礎。神經系統這種在結構和功能上的自身修改以適應環境變化的能力，稱為神經可塑性。研究人員一直假設卒中后早期神經可塑性可以被增強及延長，基于這一假設開展的臨床研究尚未取得一致性結論。卒中后早期康復可以減輕炎癥反應、抑制細胞凋亡、促進神經營養因子表達、誘導血管生成、促進神經再生、突觸重建等發揮神經保護作用[1]。下面簡要概述早期康復與神經可塑性、神經免疫的關系，為卒中后早期康復獲益提供理論依據。

1.1 康復與神經可塑性 大腦組織結構變化是卒中后神經可塑性和功能恢復的基礎。動物模型研究顯示腦缺血后，不僅在皮層梗死灶周圍出現神經結構的可塑性變化，在梗死灶遠隔部位也出現樹突和軸突的一系列重構性改變；促進突觸形成的生長因子信號可在卒中后3 d檢測到，在7～14 d達到高峰，這一過程與卒中后臨床癥狀自發恢復時間一致[2]。卒中后，腦組織缺血還會引發新生血管生成，大鼠卒中后10 d內就出現大量的新生血管形成，形成側支循環，為缺血組織提供血液供應[3]。同時新生血管也可以作為支架，支持神經干細胞從室管膜下區的儲集層遷移到梗死灶[4]。Jing Luo等[5]通過缺血性卒中大鼠模型研究發現康復訓練可以促進卒中大鼠的功能恢復，并減少梗死體積，這可能是由于康復訓練促進了神經干細胞在病灶側室管膜下區增殖、遷移及神經干細胞在受損紋狀體的分化；而其中趨化因子受體4/基質細胞源性因子-1通路參與了與運動鍛煉介導的神經干細胞增殖和遷移，但與神經干細胞的分化無關。

神經組織重組是卒中后神經可塑性的基本要素之一，這一過程是受損大腦的功能轉移到其他未受損大腦區域的過程。小鼠卒中后1～3 d內，刺激小鼠患側肢體時，健側大腦皮層產生活動，表明感覺輸入重組至健側半球；卒中后1～2周，大腦活動回到受損的半球，存留的邊緣皮質承接受損大腦的功能[6]。許多fMRI和PET研究已經證明在人類的運動和語言功能恢復過程中也發生著相同的重塑過程[7]。動物模型研究顯示功能轉移回受損半球的程度與功能恢復的程度呈正相關[8]。盡管這些研究表明在人類和動物這種神經重塑過程是相似的，但是人類大腦皮層重組時間與動物模型并不完全吻合，動物從活動鍛煉開始到轉移至受損半球大概需要2周時間，而人類自發恢復時間至少需要3個月。因此，人類最長神經可塑性時間窗目前尚不完全清楚。

1.2 康復與神經免疫 康復治療可以調節炎癥因子及神經營養因子表達、細胞凋亡、血管生成、干細胞遷移等過程，從而促進神經功能恢復。Ying Zhang等[9]研究缺血性卒中大鼠模型表明，康復訓練可以降低促炎因子的表達水平，從而對腦缺血再灌注損傷起到神經保護作用。Myoung-Hwa Lee等[10]通過缺血性卒中沙土鼠模型研究發現，平板運動訓練可以減輕卒中后缺血誘導的皮層細胞凋亡，減少卒中后遺癥，促進神經功能的恢復。目前與卒中預后相關，研究最廣泛的是腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。BDNF是神經生長因子家族中的一員，它參與神經發生、神經元分化、腦缺血損傷后的神經元存活及抑制細胞凋亡等多個卒中后恢復的病理生理環節。BDNF在突觸可塑性中發揮重要作用，可能在卒中后認知恢復中也發揮重要作用[11]；大鼠大腦中動脈閉塞模型中，外源性給藥BDNF可減少梗死體積，改善感覺運動功能[12]。由于BDNF在卒中康復中發揮著重要作用，因此增加外源性BDNF可能是改善卒中后功能恢復的潛在干預手段[13]。缺血性卒中可引起海馬區細胞凋亡，從而導致記憶損傷。沙鼠腦缺血模型研究證明，跑步機訓練可以增強BDNF的表達和細胞增殖，減少細胞凋亡[14]。有報道稱，缺血性卒中后大鼠模型，與不運動的大鼠相比，平板運動訓練提高了堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表達水平，促進神經康復，減少梗死體積，并上調了血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體2（FIK-1）/CD34、微囊蛋白-1（caveolin-1）及VEGF的表達水平，通過調節caveolin-1/VEGF通路，促進bFGF誘導神經和血管生成[15]。

2 卒中早期康復證據

2.1 缺血性卒中 許多缺血性卒中動物模型研究表明，卒中后24～48 h開始進行運動鍛煉的動物與延遲運動訓練或不進行運動訓練的動物相比，行為預后更好，缺血體積更小[1，16]。目前認為卒中后強迫臥床的觀點是錯誤的，盡早讓患者活動可以預防并發癥并促進功能恢復。最大和最有說服力的試驗是多中心的隨機對照試驗——卒中后超早期康復（A Very Early Rehabilitation，AVERT）試驗，AVERT試驗采取了超早期康復（very early mobilization，VEM）方案，該方案由三個核心要素組成：①卒中發生后24 h內更早啟動；②關注離床活動（out of bed，OOB）（坐、站、走）；③在標準護理中增加至少3個OOB療程[17]。AVERT試驗發現VEM組卒中后3個月獲得良好預后（mRS 評分0～2分）概率較常規對照組（常規對照組通常也在卒中后24 h內啟動，但離床活動數量少）顯著降低。兩組在康復強度上差異很大，VEM干預組OOB平均時間幾乎是對照組的3倍（201.5 minvs70 min），這可能比首次活動時間差異對結果的影響更大，組間差異最大的并發癥是卒中進展，但無統計學意義。因此，AVERT試驗可能證明超早期、劇烈的活動與梗死擴大有關。作為一項實用試驗，AVERT缺乏卒中分型，如果根據亞型分析治療效果，或者根據亞型分層后隨機化分組，可能會更好地確定干預受益（或有害）人群。為進一步確定最佳的OOB活動時間、頻率和數量，AVERT研究組對所有受試者進行劑量-反應分析，他們研究了3種劑量特征：①卒中后第一次活動的時間；②每天OOB活動次數的中位數；③每天OOB活動分鐘數的中位數。該分析結果顯示短且更頻繁的早期活動，每次不超過10 min，至少每天2次，可耐受前提下大于10次（沒有上限），可以增加卒中后重獲功能獨立的機會；分析結果還顯示保持首次活動的時間和每天的量不變，每天每增加一次OOB治療，獲得良好預后的概率增加了13%，相反，保持首次活動的時間和活動頻率不變，增加OOB活動的時間，降低獲得良好預后的概率[18]。

2017年發表在Stroke上的一項多中心隨機對照試驗——卒中后超早期主動活動（Active Mobility Very Early After Stroke，AMOBES）試驗，該試驗在卒中72 h內開始活動，比較每天20 min的軟物理治療（是被動范圍的運動鍛煉，旨在預防與靜止相關的并發癥，每周至少5 d，作為對照組）與強化軟物理治療（是在對照組基礎上每天增加45 min的主動強化運動，作為觀察組）對功能恢復及臨床預后的影響。該研究結果發現，觀察組和對照組在改善運動功能恢復及臨床預后方面類似，提示極早期、強化的運動鍛煉在促進卒中后運動功能恢復方面無效，但是這個結論可能只適合嚴重卒中[19]。

2014年Purusotham Chippala等[20]為了觀察急性卒中后早期康復的啟動時間、強度、頻次及作用效果，比較了標準康復和早期康復的臨床效果。標準康復定義為每天45 min的被動和（或）主動運動，治療方案由治療師制定，治療7 d或直到出院。早期康復為早期干預組，是在標準康復基礎上，需額外增加每次OOB活動5～30 min，每天至少2次，治療7 d，但首次康復時間是根據患者實際耐受狀況，在發病24 h內啟動。早期干預組比標準組開始時間平均早12 h（早期干預組平均18 h，標準組平均30 h）。主要終點是從基線至出院時Barthel指數（Barthel index，BI）改善情況。該研究結果顯示在出院及3個月隨訪時，早期干預組的功能改善狀況都顯著優于標準對照組，這表明在常規康復基礎上的早期康復干預，有助于改善急性卒中后功能恢復。

一項來自日本國家性住院患者數據庫研究分析，該研究試圖闡明rt-PA溶栓后卒中患者接受早期康復治療與預后之間的關系。在研究中，早期康復定義為入院當天或第2天就開始的任何類型的物理治療或作業治療，對照組定義為入院第3天開始的康復訓練。主要終點是觀察出院時功能獨立性（mRS 0～2分），次要終點是觀察安全性，包括發病后7 d、30 d和90 d的死亡率及入院后顱內出血的發生率。研究結果顯示，兩組在安全性方面均無統計學差異，而出院時功能獨立的比例早期康復組高于對照組（41.2%vs36.6%，P＜0.001），校正混雜因素后的多元邏輯回歸分析顯示卒中后早期康復與功能獨立性顯著相關[21]。該研究為rt-PA溶栓后患者早期康復的療效和安全性提供了證據，表明靜脈溶栓后早期康復更有可能獲得功能獨立，且未增加不良結局。

一項關于輕中度缺血性卒中患者早期康復的隨機對照試驗，針對不同的干預時間（24 hvs48 h）及干預強度（常規vs強化）進行分析，該試驗納入發病24 h內入住卒中單元的缺血性卒中患者（首次或復發），受試者隨機分為3組：早期常規組（干預時間：發病24～48 h；干預強度：離床活動＜1.5 h/d），早期強化組（干預時間：發病24～48 h；干預強度：離床活動≥3 h/d），超早期強化組（干預時間：發病24 h內；干預強度：離床活動≥3 h/d），主要終點是觀察3個月時的良好預后（mRS 0～2分）。試驗共分析248例患者（早期常規組80例，早期強化組86例，超早期強化組82例），3個月隨訪，早期強化組良好預后率最高（53.5%，n=46），其次為早期常規組（45%，n=36），超早期強化組獲得良好預后率最低（37.8%，n=31）。該研究表明，卒中后24～48 h進行強化康復訓練可能是有益的，卒中后24 h內進行強化康復訓練并不能獲得3個月的良好預后[22]。

2.2 出血性卒中 相較于缺血性卒中，專門針對出血性卒中早期康復治療的研究極少。我國進行了一項專門針對腦出血的多中心隨機對照研究，該研究納入243例腦出血患者被隨機分為早期康復組和標準康復組，主要終點是隨訪6個月生存率，次要終點是觀察3個月、6個月的功能預后及生活質量、精神狀態等（通過改良BI、調查問卷及抑郁量表）。早期康復組（48 h內開始康復）與標準康復組（第7天開始康復）的康復強度相當。結果顯示在6個月后，接受標準康復的患者死亡率更高（校正HR4.44，95%CI1.24～15.87），6個月時的功能預后、生活質量及精神狀況都更有利于早期康復組，該研究表明腦出血后48 h內開始康復可提高卒中后6個月的生存率和功能預后[23]。該試驗為腦出血患者早期康復獲益提供了有利證據。并且這一觀點在其他試驗中同樣被證實，腦出血患者早期康復（出血后24 h內開始康復）較對照組日常活動能力（activity of daily living，ADL）評分更高，運動功能恢復更好[24]。

Mona N.Bahouth等[25]觀察了漸進性活動對神經重癥監護室（neurocritical critical care unit，NCCU）內原發性腦出血患者的影響，漸進性活動計劃由多學科醫師團隊根據患者精神狀態和運動功能個體化制定，觀察早期漸進性活動的安全性及有效性。結果顯示漸進性活動干預是安全的，無與活動相關的神經系統惡化、低血壓、跌倒或腦組織中線移位等不良事件，漸進性活動更可能使患者在腦出血后第一周內開始活動，且死亡率與對照組無統計學差異。

Tanja Karic等[26]進行了一項前瞻性研究，旨在觀察動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）早期康復對并發癥（急性期及發病90 d內）的影響，試驗分為對照組及早期康復組，對照組接受標準治療，早期康復組在標準治療的基礎上進行早期康復（術后第1天）。比較兩組患者發生腦血管痙攣、aSAH合并腦梗死、急慢性腦積水、肺栓塞和血栓栓塞并發癥的頻率和嚴重程度。該研究結果表明aSAH術后早期康復安全可行。早期和較高程度的康復訓練不但不會增加神經外科并發癥，反而會降低aSAH后腦血管痙攣發生的頻率和嚴重程度。

另一項研究探討了aSAH后輕度鍛煉（物理和作業治療）對預防腦血管痙攣等并發癥的影響，該研究包括臨床試驗及動物實驗兩部分。臨床試驗部分：對80例aSAH患者進行回顧性分析，分為輕度鍛煉加走動組（鍛煉治療15～45 min/d，每天只要可能就隨時走動）、輕度鍛煉無走動組（不臥床，在輪椅上活動，同時進行主動活動鍛煉）及無活動鍛煉組（由于病情嚴重，四肢只能進行被動活動鍛煉）。動脈瘤夾閉后病情允許情況下開始活動治療，比較活動組與無活動組血管痙攣和并發癥情況，結果顯示活動組（第4天前）可顯著降低癥狀性血管痙攣的發生率，但在其他并發癥方面兩組之間并無差異。動物實驗部分：將18只嚙齒動物分為三組（對照組，不運動的SAH組及輕度運動的SAH組）。第5天，摘除腦干分析損傷標志物——誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），結果顯示SAH組iNOS顯著高于對照組，但SAH運動組與非運動組iNOS無統計學差異，證實運動鍛煉并未促進神經元損傷，因此認為早期活動能顯著降低SAH術后血管痙攣[27]。

綜上所述，臨床前期實驗及臨床試驗均顯示卒中后超早期康復（即在卒中后24 h內）康復強度過大可能是有害的，但小劑量、低頻次的康復訓練可能有益。卒中后24 h以后，各種類型的康復似乎是安全的。目前早期康復主要著重于缺血性卒中，且缺少不同分型卒中的早期康復研究。隨著卒中超早期靜脈溶栓及血管內治療技術應用日益廣泛，此類患者早期康復是否有益缺少相關研究。由于腦出血患者早期活動可能會導致急性期神經功能惡化及血流動力學不穩定，針對出血性卒中的相關康復研究開展較少。早期康復的介入時間、治療劑量及獲益人群仍不明確。因此，卒中后超早期康復治療仍需大量高質量的循證醫學證據，以進一步為臨床工作提供指導及理論依據。

【點睛】卒中發病率高，很多卒中患者預后存在神經功能障礙，康復是改善卒中預后的有效方法。本文從卒中康復機制及早期康復證據方面進行了綜述。