高密度脂蛋白膽固醇水平與小動(dòng)脈閉塞型卒中的研究進(jìn)展

郝瑞瀟，巫嘉陵

卒中因其高發(fā)病率、高致殘率而被人們廣泛關(guān)注。卒中所導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及功能障礙嚴(yán)重降低了人們的生活質(zhì)量。卒中可分為缺血性卒中和出血性卒中，缺血性卒中事件約占所有卒中事件的87%[1]。其中，相較于大動(dòng)脈閉塞型卒中所帶來的急性致殘性功能障礙，小動(dòng)脈閉塞型（small artery occlusion，SAO）卒中常因其臨床癥狀較輕被患者及其家屬忽視。然而，反復(fù)多次小卒中復(fù)發(fā)所導(dǎo)致的遠(yuǎn)期不良預(yù)后如步態(tài)不穩(wěn)、認(rèn)知功能障礙、情感障礙、退行性改變等功能障礙，也同樣嚴(yán)重影響患者及家庭的生活質(zhì)量。眾多研究已經(jīng)揭示了“好的脂蛋白”——HDL-C水平的提高可降低心血管事件的殘余風(fēng)險(xiǎn)，而HDL-C與缺血性卒中之間的關(guān)系尚存爭議，并且與其亞型中的SAO卒中之間的關(guān)系尚不明確，本文就此問題進(jìn)行綜述。

1 小動(dòng)脈閉塞型卒中的概述

根據(jù)TOAST病因分型標(biāo)準(zhǔn)缺血性卒中分為5型：大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動(dòng)脈閉塞型、其他明確病因及不明原因型[2]。SAO卒中是由于穿支動(dòng)脈閉塞所引起的缺血性卒中事件，沒有心源性栓子，且同側(cè)大動(dòng)脈狹窄程度＜50%。在其他分類中亦被稱為腔隙性梗死[3]。流行病學(xué)研究表明SAO卒中約占缺血性卒中的25%[4]。其臨床癥狀為腔隙性綜合征，常表現(xiàn)為純運(yùn)動(dòng)性輕偏癱、純感覺性卒中、共濟(jì)失調(diào)-輕偏癱、構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征、感覺運(yùn)動(dòng)性卒中。腔隙性梗死患者因其責(zé)任動(dòng)脈病變較小，神經(jīng)功能缺損相對(duì)較輕，近期預(yù)后相對(duì)良好，病死率和致殘率較低，但復(fù)發(fā)率較高，并且在5年內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%[5]。故進(jìn)一步明確SAO卒中預(yù)后的危險(xiǎn)因素及積極干預(yù)治療意義重大。

2 高密度脂蛋白的生物學(xué)特性

HDL顆粒主要由脂質(zhì)和蛋白構(gòu)成，其中蛋白質(zhì)約65%為載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）A-Ⅰ，12%～15%為ApoA-Ⅱ；除此之外，還存在著多種其他蛋白。HDL主要參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程。ATP結(jié)合盒（ATP binding cassette，ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的游離膽固醇和磷脂流入ApoA-Ⅰ，形成preβ-HDL，然后由卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithin-cholesterol acyltransferase，L-CAT）催化，形成成熟的α-HDL。此時(shí)膽固醇酯（cholesteryl ester，CE）可經(jīng)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)至LDL或者VLDL。而TG的轉(zhuǎn)運(yùn)方向則和膽固醇酯相反。肝臟經(jīng)清道夫受體B類Ⅰ型（scavenger receptor class B member Ⅰ，SR-BⅠ）從成熟α-HDL中選擇性攝取膽固醇酯，或是經(jīng)低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）來攝取LDL和VLDL中的膽固醇，并以膽汁酸的形式分泌到膽汁中進(jìn)行排泄。HDL顆粒富含多種載體蛋白、酶等成分，具有大小、密度、組成等各種不同的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，決定了其在功能上的多樣性[6-7]。

3 高密度脂蛋白膽固醇抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

HDL因其復(fù)雜的生物學(xué)特性而具有多種復(fù)雜的功能，有研究表明HDL-C濃度與動(dòng)脈粥樣硬化疾病呈負(fù)相關(guān)，與其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用相關(guān)[8]。而小動(dòng)脈因動(dòng)脈粥樣硬化致動(dòng)脈閉塞引發(fā)腔隙性梗死[9]。其可能存在如下機(jī)制。

HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的最主要機(jī)制是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)[10]。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，HDL能去除斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞衍生成的泡沫細(xì)胞中過量的膽固醇，主要通過以下幾個(gè)途徑：①水?dāng)U散；②ABCA1途徑；③ABCG1途徑；④SR-BI途徑；⑤內(nèi)源性ApoE途徑[11]。HDL在靶細(xì)胞（包括血管壁中的內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)，引發(fā)一系列反應(yīng)最后導(dǎo)致血管擴(kuò)張、胰島素敏感性增加、促血管生成和內(nèi)皮再生等效應(yīng)[12-13]。

動(dòng)物模型研究也證明了HDL經(jīng)由SR-BI中的血小板和造血干/祖細(xì)胞（hematopoietic stem/progenitor cell，HSPC），導(dǎo)致磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)途徑的激活，具有減輕血小板活化和促HSPC增殖的作用[14]。另外在內(nèi)皮細(xì)胞中還使一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活化，導(dǎo)致細(xì)胞遷移和增殖，并且抑制血管細(xì)胞炎性黏附分子的表達(dá)的激活，發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎特性[13，15-16]。

S.L.M.Bakker等[17]的研究還發(fā)現(xiàn)腔隙性梗死患者的CO2血管反應(yīng)活性受損，血清HDL-C水平減低，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，增加了血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的通透性，影響了腦血管CO2反應(yīng)活性，可能使血液成分如高碳酸等物質(zhì)擴(kuò)散到血管周圍空間而導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元損傷，從而導(dǎo)致腦梗死。

4 高密度脂蛋白膽固醇水平與小動(dòng)脈閉塞型卒中的相關(guān)性

目前已有很多研究表明升高的HDL-C可降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，然而與不同卒中亞型發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性較少。D.L.Tirschwel等[18]的研究表明，較低的HDL-C水平與SAO卒中風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。一項(xiàng)日本的前瞻性研究通過對(duì)9個(gè)社區(qū)人群進(jìn)行篩選，共納入30 736例目標(biāo)人群進(jìn)行分析，中位隨訪時(shí)間15年，共有296例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）和1712例卒中事件，對(duì)卒中亞型分析后顯示HDL-C水平與SAO卒中的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，并且該研究表明SAO卒中在日本女性發(fā)病率較男性高[15]。

George Hindy等[19]的研究主要從基因水平對(duì)血脂在缺血性卒中及其亞型發(fā)展中的作用進(jìn)行了分析，該研究納入了與缺血性卒中及其亞型相關(guān)的185個(gè)全基因組脂質(zhì)相關(guān)單核苷酸多態(tài)性的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明升高的HDL-C水平與SAO卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（OR0.79，95%CI0.67～0.90）。Framingham研究表明低水平的HDL-C（≤40 mg/dL）與缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。該研究在排除了單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphism，SNP）的敏感性及偏倚后，認(rèn)為與HDL-C相關(guān)的47個(gè)SNP組成的復(fù)合遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與缺血性卒中無關(guān)。Framingham研究的樣本量比George Hindy等的研究少（301vs140 420），可能是導(dǎo)致不同結(jié)果的原因[20]。

卒中二級(jí)預(yù)防有效性（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）試驗(yàn)的亞組分析結(jié)果顯示SAO卒中復(fù)發(fā)與年齡、男性、既往卒中、既往TIA、高血壓、糖尿病和吸煙史具有明顯的相關(guān)性，該研究并未表明血脂異常包括HDL-C水平與SAO卒中相關(guān)。原因可能與不同研究納入人群的標(biāo)準(zhǔn)不一有關(guān)[21]。總之，關(guān)于HDL-C水平與SAO卒中風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性至今尚無明確的結(jié)論。

5 提升高密度脂蛋白膽固醇水平的措施

5.1 生活方式干預(yù)

5.1.1 飲食干預(yù) 隨著2013年西班牙的地中海飲食的預(yù)防作用研究（Prevención con Dieta Mediterránea，PREDIMED）結(jié)果公布以來，很多試驗(yàn)相繼證實(shí)了地中海飲食具有明顯降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的作用[22]。一項(xiàng)Meta分析表明地中海飲食可降低地中海地區(qū)及非地中海地區(qū)人們的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)[23]。Antonino Tuttolomondo等[24]的研究表明地中海飲食與腔隙性梗死發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。與此同時(shí)，Leandro R.Marques等[7]的研究結(jié)果也支持上述的結(jié)論，并且還表明低熱量、低碳水化合物飲食會(huì)增加HDL-C水平，與橄欖油相比，黃油能更好地提高HDL-C水平[25]。另外，水果、茶、葡萄酒及巧克力等食品含有的生物活性化合物如黃酮類化合物（益生菌、花青素等）可能與改善HDL-C水平相關(guān)[26]。

5.1.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù) 地中海飲食中，在金字塔的最底端是適量運(yùn)動(dòng)及參與到社交活動(dòng)中，這些也是健康生活方式的重要組成部分[22]。Leandro R.Marques等[7]的研究表明運(yùn)動(dòng)可以增加HDL-C水平。下面分別從運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度進(jìn)行闡述。

5.1.2.1 運(yùn)動(dòng)類型 運(yùn)動(dòng)類型中有氧運(yùn)動(dòng)可以增加HDL-C的水平[7，27-28]。其可能原因?yàn)椋阂环矫?，從代謝角度，有氧運(yùn)動(dòng)與脂質(zhì)及脂蛋白譜相關(guān)，通過促進(jìn)卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（lecithin-cholesterol acyltransferase，L-CAT）的調(diào)節(jié)作用，抑制CETP將膽固醇酯轉(zhuǎn)移至其他脂蛋白，可有效升高HDL-C水平，降低LDL-C、TG、TC水平；另一方面，從遺傳學(xué)角度上可能有如下機(jī)制，過氧化物酶增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）是一類核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，具有調(diào)節(jié)ABCA1基因表達(dá)的能力，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)PPAR激活，可能會(huì)刺激與逆向轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄因子，增加巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞的ABCA1基因表達(dá)，并誘導(dǎo)ApoA-I膽固醇攝取增加，從而增加HDL-C和降低LDL-C[7，28]。

5.1.2.2 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度按照計(jì)量單位（m/min）最常分為3種：低強(qiáng)度（18 m/min）、中強(qiáng)度（19～28 m/min）和高強(qiáng)度（≥29 m/min）。Leandro R.Marques等[7]的研究結(jié)果表明中等強(qiáng)度和低強(qiáng)度均可增加HDL-C水平，然而高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)HDL-C水平無明顯影響。Saleh Rahmati-Ahmadabad等[28]對(duì)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行分析證實(shí)了中等強(qiáng)度至高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)比低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的影響更顯著，并且運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練少于4周對(duì)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)無顯著影響，即長期運(yùn)動(dòng)的獲益大于短期運(yùn)動(dòng)。另外一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)于逆向轉(zhuǎn)運(yùn)沒有顯著影響[29-30]。這可能因?yàn)檠芯坷鲜蟮姆N類不同而導(dǎo)致結(jié)果不同。

5.2 藥物干預(yù) 心腦血管病是以動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變?yōu)榛A(chǔ)的常見疾病，目前可能提高HDL-C水平的藥物有他汀類藥物、貝特類藥物、煙酸類藥物或CETP抑制劑和依折麥布。

5.2.1 他汀類藥物 2006年發(fā)表的強(qiáng)化降低膽固醇預(yù)防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels，SPARCL）試驗(yàn)首次證明，大劑量的阿托伐他汀治療減少了近期卒中或TIA患者的卒中復(fù)發(fā)[31]。一項(xiàng)Meta分析表明，他汀類藥物能顯著降低非心源性栓塞性卒中患者的卒中和主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，而與缺血性卒中亞型無關(guān)[32]。最近一項(xiàng)來自日本的他汀治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的試驗(yàn)（Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke，J-STARS）表明低劑量的普伐他汀降低了大動(dòng)脈粥樣硬化卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)小動(dòng)脈閉塞性卒中風(fēng)險(xiǎn)沒有影響[33]。Luis Castilla-Guerra等[34]闡述了他汀類藥物對(duì)缺血性卒中的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防都有效，并且在他汀類藥物中添加非他汀類脂質(zhì)修飾藥物可以降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，如依折麥布等。目前關(guān)于他汀類藥物與CHD及缺血性卒中的研究很多，然而對(duì)于卒中亞型的臨床研究仍較少，仍需更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索。

5.2.2 貝特類藥物 貝特類藥物主要作用是顯著降低TG水平，提高HDL-C水平，降低LDL-C水平。目前研究較多的是苯扎貝特，苯扎貝特可明顯提高HDL-C水平及降低TG水平，可降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并且與其他貝特類藥物相比可降低2型糖尿病的發(fā)病率[35]。Deren Wang等[36]的研究也證明了貝特類藥物不僅可有效預(yù)防非致命性心肌梗死和血管性死亡，還可預(yù)防非致命性卒中。但他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物應(yīng)用的臨床獲益尚不確定，且肌痛、肌炎等藥物相關(guān)不良反應(yīng)增加，這是臨床使用中不能忽視的重要方面。

5.2.3 煙酸類藥物 煙酸是一種具有調(diào)脂作用的可溶性維生素。根據(jù)30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析，煙酸可有效降低TG，升高HDL-C，同時(shí)輕度降低血漿TC和LDL-C[25]。雖然之前的小型臨床研究支持這一觀點(diǎn)，但最近的大型臨床試驗(yàn)對(duì)合并低HDL/高TG的代謝綜合征患者的動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)研究：對(duì)全球健康結(jié)局的影響（Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with low HDL/high triglycerides：Impact on Global Health outcomes，AIM-HIGH）試驗(yàn)和心臟保護(hù)研究2-治療HDL降低血管性事件（Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events，HPS2-THRIVE）試驗(yàn)均未能揭示在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上，加入煙酸后會(huì)增加額外的臨床心血管獲益，均未發(fā)現(xiàn)血管性事件的進(jìn)一步下降[37-39]。并且Jeffrey L.Probstfield等[40]對(duì)AIM-HIGH參與者進(jìn)行平均3年的延長隨訪并未發(fā)現(xiàn)加入緩釋型煙酸可進(jìn)一步減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。這些數(shù)據(jù)表明，煙酸的臨床有益作用很可能取決于其在伴隨降脂治療的基礎(chǔ)上降低LDL-C的能力。雖然煙酸升高的HDL-C水平不能增加額外的臨床獲益，但是有研究表明煙酸可以用于輔助治療，以降低尚未達(dá)標(biāo)患者的LDL-C和非HDL-C水平[41]。

5.2.4 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑 2003-2017年間關(guān)于CETP抑制劑的4項(xiàng)大型試驗(yàn)進(jìn)入了Ⅲ期的臨床研究，分別是Torcetrapib的Torcetrapib/阿托伐他汀和阿托伐他汀對(duì)CHD患者的臨床心血管事件的預(yù)防作用（A Study Examining Torcetrapib/Atorvastatin And Atorvastatin Effects On Clinical CV Events In Patients With Heart Disease，ILLUMINATE）試驗(yàn)、Dalcetrapib在近期發(fā)生急性冠脈綜合征的穩(wěn)定性CHD患者中的作用（A Study of RO4607381 in Stable Coronary Heart Disease Patients With Recent Acute Coronary Syndrome，Dal-OUTCOMES）試驗(yàn)、Evacetrapib應(yīng)用在高危血管疾病患者（A Study of Evacetrapib in High-Risk Vascular Disease，ACCELERATE）試驗(yàn)和Anacetrapib的調(diào)脂作用評(píng)價(jià)（Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification，REVEAL）試驗(yàn)。其中，ILLUMINATE 試驗(yàn)、Dal-OUTCOMES試驗(yàn)及ACCELERATE試驗(yàn)均未能證實(shí)CETP抑制劑能提供心血管益處[42-44]。最后，REVEAL試驗(yàn)證明Anacetrapib可減少接受他汀治療患者的心血管事件的發(fā)生[45]。然而，根據(jù)他汀相關(guān)研究的Meta分析結(jié)果，推斷Anacetrapib降低主要終點(diǎn)事件的發(fā)生很可能是通過降低LDL-C而不是升高HDL-C水平[46]。4項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)均以失敗而告終，導(dǎo)致人們對(duì)于提高HDL-C水平作用的質(zhì)疑，學(xué)者們開始將研究焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移到對(duì)HDL功能上的探究，而非HDL-C的水平上。

5.2.5 依折麥布 依折麥布主要作用是選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少膽固醇吸收。Erin A.Bohula等[47]的研究發(fā)現(xiàn)在近期發(fā)生急性冠脈綜合征的穩(wěn)定冠心病患者，在辛伐他汀治療基礎(chǔ)上加入依折麥布可進(jìn)一步降低缺血性卒中的發(fā)生率。一項(xiàng)來自日本的研究通過對(duì)101例肥胖患者進(jìn)行依折麥布10 mg干預(yù)治療，分別持續(xù)12周和24周的隨訪結(jié)果均表明HDL-C顯著升高[48]。一項(xiàng)Meta分析顯示10 mg依折麥布聯(lián)合20 mg阿托伐他汀治療相比他汀單藥治療可顯著升高HDL-C水平[49]。

5.2.6 其他 有一些研究報(bào)道了基于提高HDL的水平以增強(qiáng)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，如HDL輸注或ApoA-Ⅰ模擬肽等靶向治療，但對(duì)臨床結(jié)局的有益效果尚不明確。目前ApoA-Ⅰ減少缺血綜合征（ApoA-Ⅰ Event Reducing in Ischemic Syndromes，AEGIS）試驗(yàn)已對(duì)HDL模擬物CSL-112（由人ApoA-Ⅰ和磷脂酰膽堿組成）進(jìn)行了研究，并且在其Ⅰ和Ⅱ期的試驗(yàn)中證明CSL-112能提升ApoA-Ⅰ和preβ-HDL的水平，導(dǎo)致膽固醇輸出能力顯著增加，并且耐受性良好，無肝毒性[50-52]。盡管其Ⅲ期臨床試驗(yàn)尚在招募中，但這些研究結(jié)果為改善HDL水平又提供了新的希望[53]。

綜上所述，HDL在膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)等過程中有著重要的作用，盡管HDL-C水平與小動(dòng)脈閉塞型卒中之間的關(guān)系目前尚不明確，但由于卒中高發(fā)給大眾健康帶來的危害和沉重疾病負(fù)擔(dān)，健康生活方式是一種很有必要的重要卒中預(yù)防手段，建議提倡地中海飲食，并長期進(jìn)行中低等強(qiáng)度訓(xùn)練。關(guān)于HDL-C水平與缺血性卒中及其亞型之間的關(guān)系及如何通過改善HDL-C水平或功能來預(yù)防卒中仍需大量臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

【點(diǎn)睛】本文對(duì)血清HDL-C水平與小動(dòng)脈閉塞型卒中的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行了回顧性總結(jié)，為臨床醫(yī)師及醫(yī)學(xué)研究者評(píng)估小動(dòng)脈閉塞型卒中與血清HDL-C之間的相關(guān)性提供參考，并給予患者生活方式及用藥方面的指導(dǎo)。