基于晝夜節律探析影響卒中發病時間的相關因素

李佳林，任小巧

目前，我國卒中防控形勢嚴峻，急需采取更多有效的預防與控制措施[1]。晝夜節律作為生物體控制生理功能和行為活動的內源性機制，卻未在卒中一級預防的過程中引起廣泛關注，本文基于晝夜節律的現代生物醫學研究成果，綜合分析影響卒中發病時間的深層次原因，探討相關危險因素與晝夜節律之間的緊密聯系，以期為健全卒中防控策略指明新的方向[2]。

1 卒中的發病時間受晝夜節律的影響

現代生物醫學的研究已經證實，位于視交叉上核的中樞時鐘系統和位于肝臟、心臟等其他器官的外周時鐘系統共同構成晝夜節律的同步機制，使人體的晝夜節律保持處于約24 h的時間周期[3]。臨床研究表明，卒中發病夜間0∶00～6∶00最低，上午6∶00～12∶00最高。缺血性卒中和出血性卒中差異不大，缺血性卒中多發于清晨醒后2 h，同樣，出血性卒中也具有清晨高發的特點[4-5]。大量的研究顯示卒中發病時間的晝夜差異與發病的危險因素密切相關，血壓、血糖、血脂、Hcy等相關因素均不同程度受晝夜節律的影響，而晝夜節律紊亂增加了卒中的發病風險，這可能是導致卒中發病存在顯著的晝夜差異并具有周期性變化的部分原因。因此，晝夜節律作為生物體固有的生命特征之一，理應在健康管理和疾病防治的過程中受到高度重視。

2 影響卒中發病的危險因素受晝夜節律的調控

2.1 血壓的晝夜節律變化影響卒中發病時間 晝夜節律通過影響血壓的正常調節模式，促使卒中在清晨和上午表現出高發的周期性特征。腎素-血管緊張素系統、交感神經系統、自主神經活性、血液流變等使正常人血壓的晝夜變化趨勢呈“雙峰一谷”的長柄形曲線，又稱“杓型血壓”，即隨早晨清醒起床而上升，日間持續處于較高狀態，晚上血壓逐漸下降，在睡眠過程中降至最低，凌晨1∶00～3∶00是最低狀態[6]。人醒后2 h內，血壓升高應≤25 mm Hg，夜間血壓相比白天下降不超過10%。血壓晝夜節律異常和晨峰現象是卒中的獨立預測因子[7]。與杓型血壓相比，非杓型血壓的高血壓患者卒中發生風險較高[8]。而晨峰現象可觸發動脈硬化斑塊破裂和凝血瀑布，造成高血壓患者血栓栓塞的高發[9-10]。此外，獨立于動態平均收縮壓及年齡因素的影響，清晨血壓每升高10 mm Hg，卒中風險增加44%，頸動脈粥樣硬化相對風險增加5倍，特別是收縮壓每增加10 mm Hg，卒中風險增加22%[11-12]。因此，保持晝夜節律的穩定，降低晨峰血壓過度增高的危害，應成為規避和預防卒中發病的重要措施。

2.2 血糖的晝夜節律變化影響卒中發病時間人的血糖水平受晝夜節律的影響，始終保持動態平衡的節律性波動，其趨勢表現為凌晨2∶00～3∶00最低，4∶00～6∶00以后逐漸升高，空腹血糖水平在清晨急劇升高或胰島素需求明顯增加被稱為“黎明現象”。黎明現象的產生是生長激素、胰高血糖素、皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素分泌增多，伴隨胰島素抵抗增加、肝和外周組織胰島素降低等多種激素不平衡分泌引起的一種清晨高血糖狀態[13]。黎明現象引起的血糖異常波動比絕對血糖水平更易對腦血管造成深遠的負面影響，增加卒中的發病風險[14]。而糖尿病作為卒中的獨立預測因子，患者應注重保持血糖的晝夜節律穩定，減輕黎明現象的危害程度更是契合了高發時段內降低卒中發病風險的合理需求。

2.3 血脂的晝夜節律變化影響卒中發病時間 肝臟和腸道作為脂類物質代謝的重要器官，也是外周時鐘系統的組成部分，在中樞時鐘系統的支配下，脂類物質的吸收及載脂蛋白的生成都表現出晝夜節律的特征，而高脂血癥不僅加快了脂類在血管內的沉積，而且脂類代謝的晝夜節律出現紊亂，加快了高血脂并發癥的形成過程，引發動脈粥樣硬化的病變進而增加卒中的發病風險[15-16]。同時，引起動脈粥樣硬化的全身性影響因素如造血及自身細胞活動如內皮細胞活化、巨噬細胞活動和血管重塑均不同程度受到晝夜節律的控制[17]。由此可見，恢復脂類正常代謝的調節模式，是降低高血脂并發癥發生風險的關鍵性舉措，有助于降低卒中的發病風險。

2.4 同型半胱氨酸的晝夜節律變化與卒中的發病時間 血漿中的Hcy表現出晝夜節律特征的濃度變化，其中，hClock基因是引導Hcy節律性波動的關鍵基因[18]。有研究顯示，血漿Hcy每升高5 μmol/L，卒中發病風險增加59%，而Hcy每降低3 μmol/L，卒中發病風險可降低約24%[19]。同時，血漿Hcy升高，可使患動脈粥樣硬化性血管疾病的風險增加2～3倍[20]，而高同型半胱氨酸血癥易出現血管內皮細胞功能障礙、促血管平滑肌細胞增殖、增加血管僵硬度等多種病變進而促發卒中。因此，合理調控Hcy正常的規律性波動，避免引發晝夜節律的紊亂對于保護大腦血管功能和狀態進而有效預防卒中在高發時段發病都大有裨益。

3 基于晝夜節律健全卒中防控策略

3.1 防治藥物的適時服用 晝夜節律現已成為時間藥理學的研究熱點，生物鐘基因被認為可能是藥物潛在的作用靶點，因此，探究生物鐘基因與疾病、藥物、毒物的關系可為藥物使用及新藥開發提供新思路[21]。臨床上可根據卒中高危人群的血壓、血糖、血脂和Hcy等指標的晝夜節律變化，適時調整用藥時間、劑量和劑型，注重發揮藥物的長效作用，加強高發時段的重點防控，從而有效降低卒中發病風險。

3.2 生活方式的適時調整 建立正確的生活方式對于卒中的預防尤為重要。吸煙、缺乏鍛煉、飲酒、肥胖等不良生活方式不同程度誘發卒中的發病[22]。如吸煙易降低HDL-C、促進血小板聚集、增加纖維蛋白原含量、加快動脈粥樣硬化進程，增加卒中發生風險；大量飲酒易激活腎素-血管緊張素系統、內皮素、胰島素皮質醇、交感神經系統、抑制血管舒張，加上高鹽飲食都能夠引發血壓升高。更重要的是，以上不健康的生活方式，擾亂了中央及外周時鐘系統的穩定狀態，破壞機體正常基礎代謝和生理功能，造成血壓、血糖、血脂等指標的異常波動，加劇了卒中的發病風險[23-26]。基于以上認識，針對卒中高危人群進行生活方式的指導（少鹽、少油、低脂飲食、不抽煙、少飲酒、加強鍛煉等），干預和調整飲食、鍛煉、睡眠等行為活動的時間，保持血壓、血糖、血脂及內分泌正常的節律性變化，對于豐富和細化卒中的防控策略，提升卒中高危人群的生活質量，以及全面防范和減低高發時段內卒中發病風險都至關重要。

綜上所述，隨著卒中危險因素的數量不斷增加，危害程度日益加深，基于晝夜節律探討卒中發病的時間規律和誘發機制，適時采取防控措施合理降低相關因素的危害，保持自身晝夜節律的穩定，是改進和完善卒中防控策略的新方向，對于降低高發時段內卒中發病，促進國民整體健康水平的顯著提高具有廣泛而深遠的現實意義。

【點睛】影響卒中發病時間的相關因素與晝夜節律密切相關，應完善和健全卒中防控策略。