腦血管病與腸道菌群相關性研究進展

湯倩倩

（江蘇省人民醫院浦口分院神經內科，江蘇 南京 211800）

腦血管病（CVD）是指各種原因所致一個或多個腦血管的病變引起的短暫或永久性腦功能障礙[1]。是嚴重危害人類健康的疾病之一。盡管有更多防控CVD新技術新方法的出現，也取得了學術成就斐然，但由于老年人口的不斷增加和生活水平的提高，CVD的發病率仍不斷上升，腦卒中等依然如故的摧殘著人類的尊嚴[2]。近來研究發現，腸道菌群紊亂不僅會產生胃腸道疾病和自身免疫性疾病，而且與癌癥、中樞神經系統疾病等慢性病也有關系，腸道菌群是寄居于腸道內并與宿主共生的多種微生物群落的總稱，其中98%為細菌，重量為0.2～2 kg，種類有500多種，有1014個集落形成單位，近似于人體細胞數量的10倍，基因數目是人類基因的150倍[3]，根據功能分為3類：益生菌、有害菌和中性菌；根據表型分為4門：厚壁菌門（64%）、擬桿菌門（23%）、變形菌門（8%）和放線菌門（3%）。腸道菌群在人體內發揮著各種生理功能，在漫長的進化過程中與人體形成了平衡穩定的利益組合體。在肥胖、2型糖尿病、高血壓、血脂異常等與CVD相關危險因素的發生發展過程中發揮重要作用[4]。現綜述CVD與腸道菌群的相關性的現況。

1 肥胖與腸道菌群

2004年科學家指出腸道菌群可以調節動物的脂肪存儲。2012年我國科學家發現了第一種和肥胖有關的細菌——陰溝腸桿菌。把分離出來的陰溝腸桿菌接種到無菌小鼠體內后，小鼠出現了嚴重的肥胖癥，肥胖人群腸道中的厚壁菌比例較纖瘦者顯著升高，而擬桿菌則表現相反的趨勢[5]，給小鼠喂食多形擬桿菌能緩解飲食引起的體重增加和脂肪堆積，接受了減肥手術的人，腸道多形擬桿菌的數量升高[6]。腸道菌群通過發酵食物中難消化的多糖，增加了腸道單糖和短鏈脂肪酸的吸收，為宿主提供更多的能量；調節宿主Fail基因（的表達，增加宿主的能量存儲，誘導慢性炎癥，調節膽汁酸代謝；腸道菌群發酵多糖產生的碳水化合物進入肝臟和脂肪細胞，增加三酰甘油的合成和堆積。

2 型糖尿病與腸道菌群

越來越多的研究證明腸道菌群與2型糖尿病關系密切，可能是導致2型糖尿病的又一病因。實驗表明，通過糞菌移植將易患代謝性疾病老鼠的腸道菌群移植到不易患代謝性疾病的老鼠腸道后，本來不易患代謝性疾病的老鼠變得容易患病了。Zhao[7]給小鼠高膳食纖維飲食后，發現腸道菌群有79個菌株沒有變化，47個菌株發生顯著降低，有15個菌株被富集，這15個菌株來源于3個門，這些細菌的豐富和多樣性越高，血糖改善越好，選取假鏈狀雙岐桿菌C95株接種到高脂飲食小鼠體內，顯著改善小鼠體重、體脂、血糖等指標。腸道菌群通過調節腸道黏膜通透性、調節膽汁酸代謝、影響神經系統和激素分泌等來影響糖尿病的發生發展。腸道內革蘭氏陰性菌通過釋放脂多糖與巨噬細胞的CD14/TLR4受體結合可增加促炎因子的釋放，啟動炎癥反應，導致胰島B細胞結構受損與功能障礙，促進B細胞凋亡，從而引起胰島素分泌不足；同時炎癥因子能夠引起內皮細胞結構和功能障礙，導致胰島素在人體組織細胞中出現轉運障礙引起胰島素抵抗。

3 動脈粥樣硬化與腸道菌

研究表明腸道菌群在AS的發生過程中發揮重要作用[8]，可通過促進食物能量吸收、誘發慢性炎癥、調節脂肪代謝等方式影響AS的形成與發展。菌體死亡后釋放出的脂多糖（LPS）與其受體CD14形成復合物并被免疫細胞表面Toll樣受體4識別，從而干擾免疫系統，誘發系統性慢性炎癥促發動脈粥樣硬化的形成；腸道菌群還調控宿主體內大約10%的可轉錄基因的表達，影響機體的免疫、代謝，對AS的環境因素和遺傳因素產生雙重影響；對動脈粥樣硬化病人和健康人體內的腸道菌群分析發現，病人腸道菌群中柯林斯菌屬較豐富，而在健康人腸道菌群中優桿菌、羅氏菌屬及擬桿菌較豐富。腸道菌群的代謝產物如短鏈脂肪酸（SCFAs）等對AS產生一定影響，腸道菌群可將膽堿類食物代謝成三甲胺（TMA），經腸道吸收進入肝臟后被黃素單氧化酶氧化成氧化三甲胺（TMAO），TMAO能阻止膽固醇從巨噬細胞內流出，使膽固醇在巨噬細胞不斷積累形成泡沫細胞，泡沫細胞在血管內皮內積累形成動脈硬化；TMAO可促進B類清道夫受體CD36和SRA的細胞表達，增加泡沫細胞形成動脈硬化，TMAO通過抑制膽汁酸合成酶Cyp7a1、Cyp27a1和膽汁酸轉運蛋白在肝臟的表達，抑制膽汁酸合成減少膽固醇從體內清除。

4 高血壓與腸道菌群

目前高血壓的藥物治療僅能緩解部分患者的病情，大多數患者的血壓很難控制在理想血壓范圍，如何防治高血壓仍然是世界性醫學難題。實驗發現[9]原發性高血壓大鼠糞便菌群變異大大超過正常大鼠，厚壁菌門與抑桿菌門（F/B）比值增加5倍，微生物豐富性、多樣性和均勻分布程度及每毫升DNA含量均明顯減少；Adnan等[10]的研究顯示，移殖來自自發性高血壓小鼠的腸道菌群后，正常血壓小鼠厚壁菌門與擬桿菌門比值增高，同時其血壓明顯升高，因此推測腸道菌群紊亂可直接導致自發性高血壓；在鹽敏感性高血壓動物實驗中，高鹽飲食影響腸道菌群豐度，乳桿菌屬細菌明顯減少，高鹽環境刺激特定腸道菌群產生更多致病性TH17細胞，使血壓升高惡化，向小鼠注射鼠乳桿菌/嗜酸乳桿菌，可使TH17細胞數正常化，降低血壓，減輕疾病嚴重程度[11]。在阻塞性睡眠呼吸暫停所致高血壓的大鼠模型中發現產生乳酸的菌屬增多，而能將乳酸轉換成丁酸的真桿菌數量卻成倍減少[12]。在血管緊張素Ⅱ誘導高血壓的大鼠模型中發現腸道菌群豐富性降低，F/B比值升高，腸道菌群除本身變化外，還可以通過產生具有生物活性的代謝產物對宿主的生物過程和遠端器官產生影響[13]：SCFAs是腸道菌群的主要代謝產物，在高血壓的發病過程中發揮重要作用，與血壓水平具有顯著相關性，SCFAs可通過激活細胞表面受體，如G蛋白耦聯受體41（GPR41）和嗅覺受體78（Olfr78）來調控血壓，腸道微生物產生的醋酸鹽和丙酸鹽通過，Olfr78受體誘導腎素釋放升高血壓，GPR41參與丙酸鹽的降壓作用。TMAO也有一定程度的升高血壓作用；BAs主要包括脫氧膽酸和石膽酸，參與人體對脂肪和脂肪溶解分子的吸收，可抑制11-BHSD，通過假性醛固醇增多效應而介導血壓升高[14]。實驗發現大鼠體H2S含量和高血壓相關，H2S是通過ATP敏感離子通道來影響血壓調節[16]。

5 腦卒中與腸道菌群

腦卒中是急性CVD，是1990～2013年全球188個國家的十大死因之首。近年來的研究發現，改變腸道菌群可降低卒中的發病風險，防止腦卒中進展和并發癥的發生： 通過比較卒中組與非卒中對照組糞便內菌群發現只有乳桿菌屬中的瘤胃乳酸桿菌數量在卒中患者中顯著高于對照組；多變量分析顯示，缺血性卒中會導致奇異菌屬細菌和瘤胃乳酸桿菌增多以及清酒乳桿菌群細菌減少；缺血性腦損傷可在72 h內引起小鼠盲腸腸道菌群失調；隨著梗死范圍的擴大，消化球菌科細菌數量增多，擬桿菌門中的普雷沃氏菌科細菌數目減少；在糖尿病小鼠模型中，進行雙側頸動脈結扎后再補充丁酸桿菌能改善缺血后或再灌注損傷；Winek等實驗結果顯示，大腦中動脈閉塞（MCAO）前3 d停用抗生素合劑組小鼠的生存率顯著低于假手術組和未使用抗生素MCAO組，提示正常腸道菌群對缺血性卒中具有保護作用。相反，在Benakis等[15]的研究中，使用阿莫西林和克拉維酸2周誘導腸道菌群失調可減輕小鼠急性腦損傷，主要機制可能是引起小鼠小腸內環境穩態改變，通過改變樹突狀細胞活動，引起T細胞向不同方向分化，導致調節性T細胞（Treg）細胞數量增加，分泌IL-17的γδ T細胞數量減少，Treg通過下調缺血性腦組織的炎性反應起到腦保護作用；卒中發生后，腸道菌群還可向胃腸道外周圍組織器官移位，最終導致細菌感染及膿[16]毒癥，嚴重影響腦卒中的損害程度及轉歸。因此，根據腦卒中對腸道菌群的影響，調整腸道菌群結構和數量，有可能成為CVD防治靶點。

6 結 論

腸道微生物組卻被認為是人體最主要的微生物組，數量巨大，種類繁多，與人體疾病的關系是近年來生物醫學研究的熱門課題。在已發表的腸道菌群與CVD的關系研究文獻中，大部分是綜述類，研究類的論文也是以動物模型研究為主，多數是相關性研究，因果關系的研究較少。有人認為“三位一體”的研究[17]，應用微生物-表型三角剖分法[18]，能使腸道菌群與疾病相關性走向因果關系研究，使我們對腸道菌群與CVD及肥胖、糖尿病、高血壓、AS等CVD的主要危險因素的關系認識取得實質性的突破。才能更加精準的應用特異性益生菌、益生元、合生元及糞菌移植等來干預CVD危險因素，降低卒中的發生，減輕卒中的腦損害以及促進卒中的康復，為CVD的防治帶來新的革命性變化。