腸道微生態(tài)及腸道菌群失調(diào)與腸易激綜合征關(guān)系的現(xiàn)狀研究

陳鑫麗 王穎穎 張爍*

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見(jiàn)的慢性功能性胃腸疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括腸道動(dòng)力異常，內(nèi)臟高敏感，腦-腸軸調(diào)節(jié)異常，精神心理因素等［1］。臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹或腹部不適，排便習(xí)慣與大便性狀異常。流行病學(xué)顯示［2］，IBS是全球患病率較高的疾病，世界范圍內(nèi)的患病率達(dá)到5%～25%，其中西方國(guó)家為15%～20%，我國(guó)為5%～10%左右。IBS的診斷主要基于目前國(guó)際上認(rèn)同的羅馬標(biāo)準(zhǔn)［3］。該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)癥狀頻率的定義清晰，分型方法相對(duì)簡(jiǎn)單，適合在我國(guó)臨床應(yīng)用。近年來(lái)，腸道微生態(tài)的研究較多，有關(guān)于腸道微生態(tài)及腸道菌群失調(diào)與IBS關(guān)系的研究日益成為熱點(diǎn)，且國(guó)內(nèi)外的Meta分析顯示益生菌治療對(duì)IBS患者的癥狀有明顯改善作用。

1 腸道微生態(tài)

1.1 腸道微生態(tài)系統(tǒng) 腸道是一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，包括需氧菌、厭氧菌和兼性厭氧菌。健康成人的胃腸道細(xì)菌約有1014個(gè)，十二指腸與胃相連，其中的微生物與胃相似。從十二指腸到回腸pH呈梯度升高，細(xì)菌的數(shù)量也隨梯度開(kāi)始增加。回腸菌數(shù)達(dá)103～107個(gè)，以厭氧菌為主，主要有雙歧桿菌、擬桿菌等。大腸中存在大量細(xì)菌，包括雙歧桿菌、擬桿菌屬、梭桿菌屬［4］。

厭氧無(wú)芽胞菌在成人腸道中占有優(yōu)勢(shì)比例［5］，種類(lèi)有類(lèi)桿菌、優(yōu)桿菌、消化球菌和雙歧桿菌。占中等數(shù)量的是乳桿菌、韋榮菌，而大腸桿菌和腸球菌不到總數(shù)的1%。但以上比例關(guān)系會(huì)由于不同人的生理和病理狀況不同而有差別。

1.2 微生態(tài)系統(tǒng)的功能 腸道共棲菌和宿主相互作用，維持生態(tài)平衡。一方面參與腸道的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)功能，另一方面通過(guò)腸道運(yùn)動(dòng)清除腸腔內(nèi)多余的細(xì)菌以控制腸道微生態(tài)。腸道微生態(tài)系統(tǒng)的功能正常對(duì)人體有著不可或缺的意義［6］。在腸黏膜上皮定居的常駐菌，構(gòu)成機(jī)體的一道重要保護(hù)屏障，防御病原體的侵犯，對(duì)防治疾病、特別是消化道疾病具有重要意義；腸道菌群還可以合成多種維生素提供人體所需；腸道菌群生產(chǎn)的各種酶類(lèi)參與人體的物質(zhì)代謝；且研究顯示，雙歧桿菌有一定的抑瘤作用。

2 腸道微生態(tài)與IBS

2.1 IBS患者腸道菌群分析 大量文獻(xiàn)表明，IBS患者存在腸道微生態(tài)失調(diào)，菌群的數(shù)量和比例及菌種與正常人有明顯差別。實(shí)驗(yàn)研究［7］通過(guò)對(duì)IBS患者和正常人糞便微生物的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，不同亞型組的IBS患者的腸道菌群變化不一致，但各組的雙歧桿菌較正常人均明顯減少，而腸桿菌數(shù)量顯著增多（P＜0.05），且這種變化可能是引起IBS癥狀的原因。臨床研究亦提示IBS不同亞型腸道菌群變化存在差異，IBS-D患者雙歧桿菌和乳酸菌數(shù)量減少明顯高于IBS-C患者［8］，且IBS-C患者伴有消耗乳酸鹽和H2的細(xì)菌減少，其產(chǎn)甲烷菌和還原型產(chǎn)乙酸菌減少［9］。其他文獻(xiàn)［10］也發(fā)現(xiàn)IBS患者菌群的異常-IBS患者的雙歧桿菌和乳酸桿菌減少，并具有更多的兼性細(xì)菌例如腸球菌等。

臨床研究顯示［11］，正常傳輸型便秘患者和對(duì)照者的甲烷短桿菌檢出率明顯低于慢傳輸型便秘患者，產(chǎn)甲烷菌可影響結(jié)腸傳輸，但與糞便性狀無(wú)關(guān)，故甲烷短桿菌與IBS臨床癥狀的關(guān)系具有進(jìn)一步挖掘的價(jià)值。在研究中學(xué)者還進(jìn)行腸道定植抗力的檢測(cè)［12］，即檢測(cè)糞便標(biāo)本中長(zhǎng)雙歧桿菌和腸桿菌的比值（B/E 值），B/E＞1 則提示腸道菌群組成正常；B/E＜1 則提示腸道菌群失調(diào)，且B/E 比值越低，表示菌群失調(diào)越嚴(yán)重。故該值可以作為評(píng)估腸道菌群狀況的一個(gè)重要指標(biāo)。在IBS患者中B/E平均＜1，對(duì)照組＞1（P＜0.01），即表明其腸道定植抗力減弱，微生態(tài)失調(diào)。

腸道微生態(tài)失調(diào)還包括菌群的定位轉(zhuǎn)移，也稱(chēng)移位，是指原存在于腸腔內(nèi)的細(xì)菌和（或）內(nèi)毒素，通過(guò)某種途徑越過(guò)腸黏膜屏障，進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)、門(mén)靜脈系統(tǒng)，繼而進(jìn)入體循環(huán)以及肝、脾、肺等遠(yuǎn)隔器官的過(guò)程。

2.2 IBS患者腸道微生態(tài)失調(diào)的機(jī)制 導(dǎo)致IBS患者腸道微生態(tài)失調(diào)的因素眾多，概括如下［13］：小腸細(xì)菌過(guò)度增殖；長(zhǎng)期焦慮、應(yīng)激狀態(tài)；腸道感染；長(zhǎng)期使用廣譜抗生素；膳食結(jié)構(gòu)不良導(dǎo)致腸道酵解異常；神經(jīng)免疫因素等。

2.3 腸道微生態(tài)的紊亂-IBS （1）腸道微生態(tài)的紊亂-破壞腸黏膜屏障-IBS 致病菌侵襲人體需要突破黏膜的第一道生理屏障防線(xiàn)，而有益菌發(fā)揮著生物屏障的作用。有益菌主要通過(guò)受體競(jìng)爭(zhēng)的方式或者通過(guò)產(chǎn)生有害物質(zhì)抑制、殺傷致病菌，除此之外有益菌還可以用營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)等拮抗方式阻止致病菌的入侵。在兒童和成人患者的相關(guān)臨床研究中發(fā)現(xiàn)［14］，與健康對(duì)照組比較，IBS患者的腸道通透性明顯增加，這直接削弱腸黏膜的屏障功能。此外，作者已在上文提到，IBS患者腸道雙歧桿菌明顯減少，即IBS患者具有拮抗外襲菌作用的有益細(xì)菌數(shù)量明顯下降。雙歧桿菌作為人體腸道內(nèi)極為重要的生理性細(xì)菌［15］，與其他生理性細(xì)菌構(gòu)成了微生物群落，并與宿主共同構(gòu)成了一個(gè)微生態(tài)系統(tǒng)。雙歧桿菌與其他厭氧菌一起有序地定植在腸黏膜表面，形成生物屏障，且其代謝產(chǎn)物可以形成化學(xué)屏障，阻止致病菌的入侵。而IBS患者腸道內(nèi)有益菌減少，潛在致病菌增加，而且腸道定植抗力下降，腸黏膜屏障失去了抵御致病菌的能力。（2）腸道微生態(tài)的紊亂-腸道黏膜免疫異常-IBS：腸道微生態(tài)正常時(shí)能夠激活腸道固有防御機(jī)制從而產(chǎn)生適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，但若腸黏膜屏障損傷，腸黏膜的通透性增加，會(huì)導(dǎo)致致病菌容易通過(guò)腸黏膜而發(fā)生過(guò)度免疫，引起多種炎癥及免疫細(xì)胞的增多與活化，刺激平滑肌收縮，腸道蠕動(dòng)加快而出現(xiàn)腹瀉癥狀，并且也會(huì)活化內(nèi)臟感覺(jué)系統(tǒng)而出現(xiàn)腹痛癥狀［16］。臨床研究闡述了［17-20］IBS患者腸道組織中的炎癥和免疫細(xì)胞濃度增加，IBS患者胃腸道和外周血中的抗炎細(xì)胞因子水平改變，還有涉及免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)基因多態(tài)性的改變。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［21］，IBS患者結(jié)腸黏膜神經(jīng)末梢的肥大細(xì)胞的數(shù)量明顯增加，而腹痛的程度與結(jié)腸內(nèi)神經(jīng)末梢肥大細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)。大量研究表明，IBS患者腸道黏膜存在持續(xù)低度炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)的激活，腸道菌群失調(diào)與腸道黏膜免疫反應(yīng)的改變具有潛在相關(guān)性。（3）腸道微生態(tài)的紊亂-腸道動(dòng)力改變-IBS：遠(yuǎn)端腸道內(nèi)的菌群若因各種原因移位進(jìn)入小腸，則會(huì)導(dǎo)致小腸內(nèi)厭氧菌的過(guò)度生長(zhǎng)，而小腸內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)是腸道微生態(tài)紊亂的因素之一?，F(xiàn)有眾多實(shí)驗(yàn)研究表明，小腸細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)與IBS的關(guān)系密切。腸道內(nèi)不同菌群會(huì)導(dǎo)致腸道動(dòng)力異常。研究表明［22］，雙歧桿菌、乳酸桿菌及腸梭菌可使小腸移行運(yùn)動(dòng)復(fù)合波的周期縮短，而大腸桿菌會(huì)使其變長(zhǎng)，腸道動(dòng)力被抑制。并且，一方面細(xì)菌的發(fā)酵作用會(huì)產(chǎn)生氣體，另一方面IBS患者腸道動(dòng)力被抑制，導(dǎo)致氣體排出減慢，故會(huì)出現(xiàn)腹脹的癥狀。此外，細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)使腸腔內(nèi)的結(jié)合膽酸分解為游離膽酸，膽鹽的缺乏影響脂肪吸收而導(dǎo)致腹瀉的癥狀。（4）其他：另外有文獻(xiàn)表明［23］，腸道微生態(tài)的紊亂會(huì)降低患者的痛閾，增高內(nèi)臟感覺(jué)的敏感性而使患者產(chǎn)生腹部不適感。

3 IBS的微生態(tài)調(diào)整治療

3.1 微生態(tài)制劑的治療 微生態(tài)制劑包括益生菌、益生元與合生元。益生菌即雙歧桿菌、乳酸桿菌等具有生理活性作用的腸道原籍菌，為目前臨床多用。益生元為人體不消化或難以消化的成分，其作用在于刺激有益菌的活性，促進(jìn)有益菌的繁殖。合生元是益生菌和益生元的組合制劑，或可再加入維生素、微量元素等。

微生態(tài)制劑的種類(lèi)繁多，所含的微生物種類(lèi)也不同。研究表明［24］，微生態(tài)制劑通過(guò)消化道進(jìn)入小腸和結(jié)腸，并在其中繁殖，對(duì)抗病原菌，從而起到保護(hù)宿主的作用；微生態(tài)制劑還可以通過(guò)分泌黏蛋白、增強(qiáng)定植抗力、分泌細(xì)菌素等增強(qiáng)黏膜的免疫耐受，從而抵抗?jié)撛诓≡?，達(dá)到恢復(fù)腸道微生物穩(wěn)態(tài)的作用。較多研究報(bào)道顯示微生態(tài)制劑能夠有效緩解IBS癥狀，作者上文中腸道微生態(tài)與IBS的相關(guān)論述也為此提供理論支持。

微生態(tài)制劑的作用存在菌株特異性，不同亞型的IBS需要不同的微生態(tài)制劑治療。以下是微生態(tài)制劑與IBS相關(guān)臨床研究的結(jié)果［25-28］：嬰兒雙歧桿菌35624可緩解總體癥狀和腹痛；短雙歧桿菌可緩解腹痛和腹脹；長(zhǎng)雙歧桿菌可緩解腹痛和胃腸脹氣；嗜酸乳桿菌可緩解總體癥狀、腹痛和胃腸脹氣；嬰兒雙歧桿菌可緩解腹脹；植物乳桿菌可緩解腹脹和胃腸脹氣；干酪乳桿菌可緩解腹脹和胃腸脹氣；保加利亞乳桿菌可緩解胃腸脹氣；唾液鏈球菌嗜熱亞種可緩解胃腸脹氣；屎腸球菌可緩解總體癥狀；鼠李糖乳桿菌GG株、羅伊乳桿菌ATCC55730株、唾液乳桿菌UCC4331株結(jié)果均陰性；乳酸雙歧桿菌DN-173-010可緩解腹痛、腹脹和腹部不適；兩岐雙岐桿菌MIMBb75和大腸桿菌屬Nissle 1917（EcN）可緩解總體癥狀。

3.2 其他 其他關(guān)于調(diào)整腸道微生態(tài)的療法還有抗菌藥物的治療與糞便菌群移植。目前認(rèn)為小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)是腸道微生態(tài)紊亂的因素之一，且實(shí)驗(yàn)研究表明［29］，利福昔明可顯著改善IBS癥狀，是治療IBS 有效且安全的抗菌藥物。糞便菌群移植是將供者的糞便菌群移入患者腸道內(nèi)，促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)，抑制、殺滅致病菌，從而重建腸道微生態(tài)系統(tǒng)，達(dá)到治療目的。

4 小結(jié)

IBS是臨床常見(jiàn)的慢性功能性胃腸疾病，較大程度地影響人們的生活質(zhì)量，但其具體發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，尚未完全明確，治療成為難點(diǎn)。近年來(lái)，腸道微生態(tài)成為研究熱點(diǎn)，大量研究發(fā)現(xiàn)IBS患者存在腸道微生態(tài)紊亂、菌群失調(diào)，這為臨床上應(yīng)用微生態(tài)制劑或抗菌藥物的治療方法提供一定的依據(jù)。盡管有眾多文獻(xiàn)對(duì)微生態(tài)制劑治療IBS的療效提供支持，但目前依舊缺乏大規(guī)模、多中心、前瞻性的研究。比如不同亞型的IBS分別使用何種微生態(tài)制劑，以及微生態(tài)試劑的長(zhǎng)期治療效果與安全性等問(wèn)題仍待解決。